國際衛(wèi)生組織較近發(fā)布了2017年垂體腺瘤分類。他們強調(diào)，Ki-67指數(shù)高的垂體腺瘤(>3%)可能與腫瘤進襲性行為有關。使用識別細胞周期特異性抗原Ki-67的MIB-1單克隆抗體的MIB-1標記指數(shù)，與增長的生長速度和侵襲性生長相關。雖然大多數(shù)垂體腺瘤(PAs)被認為是良性腫瘤，但人們已經(jīng)努力建立單個腫瘤的臨床行為，重點是評估那些可能表現(xiàn)得更具有進襲性的腫瘤。在這里，國際衛(wèi)生組織建議定義垂體腺瘤（PAs）: Ki-67標記指數(shù)高、復發(fā)頻繁、對常規(guī)治療或替莫唑胺耐藥、生長迅速、侵襲頸內(nèi)動脈海綿竇段。Knosp分型對接近頸內(nèi)動脈海綿竇段的腫瘤進行了分類，從而用來量化其對海綿竇的侵襲程度。3級和4級垂體腫瘤被認為具有侵襲性。對海綿竇的侵襲是不完全切除較常見的原因，導致復發(fā)率較高。因此，高Knosp級(>3)垂體腫瘤有很高的復發(fā)風險。在本研究中，Knosp分級為0、1、2級的為低級別侵襲性垂體腺瘤，分級為3、4級的為高級別侵襲性腺瘤。本研究旨在探討垂體腺瘤Ki-67標記指數(shù)與Knosp分級之間的關系。

　　垂體瘤的分類經(jīng)常更新，以基于當前的知識優(yōu)化指導臨床治療。迄今為止，國際衛(wèi)生組織定期舉行專家審查共識會議，并公布結果。這些建議中包括更具進襲擊性（aggressive）的行為，高Ki-67指數(shù)(>3%)垂體。高Knosp分級(>3)與高復發(fā)風險相關。Ki-67的表達水平與性別、年齡無相關性。

　　Ki-67在國際衛(wèi)生組織垂體腺瘤分類中被認為是進襲性腫瘤行為的生物標志物。在垂體腺瘤中，增殖率的增加似乎與更具進襲性的行為有關，而在非侵襲性腫瘤中觀察到低的增殖率。一些研究關注p53和Ki-67標記物同時表達與垂體腺瘤侵襲性和進襲性以及腫瘤進展和/或復發(fā)的關系。Thapar等報道分泌激素腺瘤的Ki-67平均標記指數(shù)(3.25%)高于無功能腺瘤(2.06%)。其他關注泌乳素瘤的病例系列研究表明，Ki-67指數(shù)越高，泌乳素水平越高，巨泌乳素瘤越大。2010年，Pawlikowski等提出多激素腺瘤特別是分泌ACTH的腫瘤的Ki-67指數(shù)高于單激素腫瘤。另一項研究也發(fā)現(xiàn)ACTH腺瘤中Ki-67指數(shù)較高。在分泌促性腺激素和零細胞腺瘤的情況下，其他研究顯示Ki-67增殖標志物水平較低。一項對相對較少的垂體癌樣本進行的研究得出結論，原發(fā)性腫瘤的平均Ki-67指數(shù)為2.6%，轉移性腫瘤為11%。1991年，Kitz等展示侵襲性腺瘤的Ki-67明顯高于非侵襲性腺瘤。Mastronardi等報道在功能性腫瘤，特別是在ACTH腺瘤，中Ki-67指數(shù)高于無功能性腫瘤的。Honegger等的結論是Ki-67抗原的表達與垂體腺瘤的生長速度正相關，而侵襲行為與Ki-67抗原無關。Chang等認為海綿竇侵襲是較強的復發(fā)評估因素，但建議在術后輔助放療中采取過激的醫(yī)療。在多變量分析中，性別和腫瘤的鞍旁延伸是持續(xù)性疾病的較佳評估因素。不少研究報導了，生長速率的增加可能與侵襲性生長呈正相關。高Ki - 67增殖指數(shù)可能是侵襲性腫瘤的評估指標。然后分別對NFPA和FPAs的Ki-67標記指數(shù)和Knosp分類進行分析。

　　無功能性垂體腺瘤

　　無功能垂體腺瘤患者就醫(yī)的一個主要原因是:有受壓迫癥狀。無功能垂體腺瘤的較初癥狀可能是有局灶性神經(jīng)病癥狀前的頭痛。保守治療是治療優(yōu)選，MRI隨訪3或6個月，并根據(jù)癥狀每年繼續(xù)。無功能性垂體腺瘤生長的時間會更長。因此，保守治療可降低伴有海綿竇侵犯的無功能垂體腺瘤的大體全切除率。當無功能垂體腫瘤大到足以引起視器官受壓等癥狀時，典型的導致雙顳偏盲的患者會意識到尋求醫(yī)療建議。無功能垂體腫瘤的患者往往較晚就醫(yī)，因為它們通常是良性的，生長緩慢，在出現(xiàn)壓迫癥狀之前可能需要很多年。無功能垂體腺瘤的癥狀逐漸發(fā)展可能會延遲診斷直到它們是侵襲性的。然而，一些NFPA由于體積小而無壓迫癥狀而未被診斷。影響無功能垂體腺瘤大小的因素很多，細胞增殖是其中之一。高增殖率的細胞可促進有壓迫癥狀的NFPA的生長。Ki-67標記指數(shù)與Knosp分級在無功能垂體腺瘤中呈正相關?；颊咭部赡芙?jīng)歷繼發(fā)于正常垂體受壓迫的垂體功能低下。相反，分泌激素性腺瘤患者會有明顯的癥狀，如閉經(jīng)，促使其尋求醫(yī)療服務，并盡快得到診斷。

　　分泌激素的腺瘤

　　激素分泌腺瘤患者求醫(yī)主要有兩個原因:一，激素癥狀，如閉經(jīng)-溢乳綜合征和/或肢端肥大癥。二，壓迫性癥狀，如垂體功能低下、視野損害和/或眼肌麻痹。在這種情況下，像卡麥角林和溴隱汀這樣的多巴胺激動劑是很好的一線治療方法，可以逆轉導致閉經(jīng)的血清泌乳素的增加。分泌激素的腺瘤在臨床上可能比所切除無功能垂體腫瘤更小。因為激素癥狀比壓迫癥狀更早被發(fā)現(xiàn)，所以沒有足夠的時間讓分泌激素的腺瘤如無功能垂體腺瘤生長，導致后者的Knosp平均評分更高。而不是通常認為，F(xiàn)PAs不能長到足夠大產(chǎn)生壓縮癥狀。在臨床上，在壓迫癥狀出現(xiàn)之前，激素癥狀較早出現(xiàn)。比如閉經(jīng)，健康的女性每個月都有規(guī)律的月經(jīng)。一旦連續(xù)兩個月沒有來月經(jīng)，大部分人都會去就醫(yī)。與有壓迫癥狀的相比，F(xiàn)PAs沒有足夠的時間生長到足夠大而產(chǎn)生壓迫癥狀。其他的FPAs也是一樣。這可能說明我們的研究顯示功能性垂體腺瘤中Ki-67標記指數(shù)與Knosp分類呈負相關。然而，我們的樣本量相對較小，減少了我們的統(tǒng)計分析的力量來完全支持這一結論。這一明顯的悖論將是未來研究的一個重要課題。

　　因此，我們認為激素分泌腺瘤的Ki-67標記指數(shù)越高，癥狀越明顯，治療會越早，說明分泌激素的腺瘤的Ki-67標記指數(shù)與Knosp分類呈負相關。然而，WHO分類法并沒有提供組織病理學結果和腫瘤臨床行為之間的準確聯(lián)系。在大多數(shù)已發(fā)表的研究中，Ki-67增殖指數(shù)與激素水平、腫瘤大小和侵襲程度相關。Ki-67抗原在不同類型的垂體腺瘤中有不同的表達，提示垂體激素與這些腺瘤的增殖潛能有關。Balinis¸teanu提供了較高的Ki- 67值與分泌PRL的垂體腺瘤相關的證據(jù)，主要是泌乳素瘤和混合分泌GH/ PRL腺瘤。Ki-67標記指數(shù)在泌乳素瘤中較高。此外，其他有關泌乳素瘤的研究表明，Ki-67指數(shù)越高，泌乳素水平越高，巨催乳素瘤越大。

　　由于我們的局限性，我們分成四組:(1)Ki-67標記指數(shù)>3%的泌乳素瘤;(2) Ki-67標記指數(shù)<3%的泌乳素瘤;(3)Ki-67標記指數(shù)>3%的生長激素腺瘤;(4)Ki-67標記指數(shù)<3%的生長激素腺瘤。對有不同Ki-67標記指數(shù)的同一類型分泌激素的腺瘤的血清激素水平進行方差分析。我們觀察到的差異沒有達到統(tǒng)計學意義。Ki-67增殖指數(shù)的增加支持Ki-67增殖指數(shù)作為侵襲性腫瘤的評估指標的作用。根據(jù)以往的研究，我們可以得出結論，與Ki-67標記指數(shù)低的腫瘤相比，Ki-67標記指數(shù)高的泌乳素瘤和混合分泌GH/PRL的腺瘤中，血清激素水平較高，癥狀出現(xiàn)較早?；颊咴诩膊∵M展早期就診，其侵襲海綿竇的垂體腺瘤被切除，導致Knosp分級較低。這可能解釋了為什么Ki-67標記指數(shù)與Knosp分類在功能性垂體腺瘤中呈負相關，而在無功能性垂體腺瘤中呈正相關。

　　我們選擇的患者僅基于手術過程，并被迫排除一些病例，因為缺少術前MRI掃描或手術過程的記錄。我們的納入標準導致了高度多樣化但具有代表性的PAs患者組。此外，全部患者均由同一中心的同一四位神經(jīng)外科醫(yī)生進行手術。Ki-67標記指數(shù)與垂體腺瘤Knosp分類的相關性分析文獻較少。我們的研究表明它們是負相關的。

　　我們認為FPAs中Ki-67標記指數(shù)與Knosp分級之間的負相關是一種臨床表現(xiàn)，而不是腫瘤高增殖指數(shù)與低侵襲行為相關的證據(jù)。與Ki-67標記指數(shù)高相關的功能性垂體腺瘤的早期臨床激素癥狀，讓腫瘤生長的時間更少。此外，功能性垂體腫瘤往往在初始治療后很快復發(fā)，通常對治療無反應，是一個管理挑戰(zhàn)。我們建議有激素失衡癥狀的患者盡早到門診咨詢，增加手術次數(shù)，成功地制止功能性垂體腺瘤的侵襲行為。如果患者臨床激素癥狀在短時間內(nèi)迅速惡化，我們應該考慮Ki-67標記指數(shù)值是否高。延遲治療可能導致預后不良和治療選擇有限。早期治療可提高手術總體切除率，治療效果良好。提高手術總體切除率，避免復發(fā)是治療的關鍵。術后免疫組化顯示無功能垂體腺瘤Ki-67標記指數(shù)高時，建議增加復查頻率。組織樣本中Ki-67標記指數(shù)高，提示需要仔細的臨床和放射影像學隨訪。

　　參考文獻：Ki-67 labeling index and Knosp classification of pituitary adenomas》（doi: 10.1080/02688697.2021.1884186.）

• 文章標題：垂體腺瘤復發(fā)，和Ki-67指數(shù)有關？
• 更新時間：2021-05-07 09:14:59