高級別腦膠質(zhì)瘤的治療，較新指南怎么說？-INC國際神經(jīng)外科醫(yī)生集團(tuán)

　　引文：

　　腦膠質(zhì)瘤分為4級，一、二級為低級別腦膠質(zhì)瘤，三、四級為高級別腦膠質(zhì)瘤，其中高級別膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（四級）占比超過50%，惡性程度較高，預(yù)后效果較差。目前對于膠質(zhì)瘤的治療，包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療等手段。具體的治療，要綜合考慮患者的功能狀態(tài)、對治療的預(yù)期結(jié)果以及腫瘤所處的腦區(qū)部位、惡性程度級別等多種因素，進(jìn)行綜合考慮判斷，從而制定個體化綜合治療方案，本文引您細(xì)讀較新指南是怎么說高級別腦膠質(zhì)瘤的治療。

　　一、指南意見匯總總結(jié)

　　高級別腦膠質(zhì)瘤指WHO Ⅲ級和Ⅳ級的膠質(zhì)瘤。Ⅲ級膠質(zhì)瘤主要包括間變性星形細(xì)胞瘤和間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，Ⅳ級膠質(zhì)瘤包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（glioblastoma multiform，GBM）和彌漫性中線膠質(zhì)瘤，H3K27M突變型。室管膜瘤和彌漫性中線膠質(zhì)瘤將在后續(xù)單獨(dú)章節(jié)中更新。

　　此次指南意見匯總?cè)缦拢?/p>

膠質(zhì)瘤診斷與評估

　　二、診斷與評估

　　（一）高級別腦膠質(zhì)瘤的分子病理分型

　　根據(jù)2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，高級別腦膠質(zhì)瘤的整合病理診斷主要包括傳統(tǒng)組織病理學(xué)分類和分子表型，詳見表3-1。

　　1.高級別膠質(zhì)瘤組織病理學(xué)分類

　　WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤表現(xiàn)為細(xì)胞密度增高，核異型性明顯，核分裂象增多，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)5%~10%；

　　WHO Ⅳ級膠質(zhì)瘤可見細(xì)胞密度增高，明顯的核異型、活躍的核分裂活性、明顯的微血管增生和/或壞死，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)>10%。

　　值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指數(shù)只作為腫瘤分級的參考，目前尚無準(zhǔn)確的閾值可以用來明確區(qū)分腫瘤級別。

　　表3-1　2016版WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)——高級別腦膠質(zhì)瘤的種類

　　注：NOS，非特指。

膠質(zhì)瘤分類

　　2.分子表型

　　間變性星形細(xì)胞瘤（WHO Ⅲ級）

　　指具備間變性特征的星形細(xì)胞瘤，增生活躍，存在區(qū)域性或彌漫性細(xì)胞密度增高，可見大量核分裂象，核異型性更為明顯，但無微血管增生和/或壞死。

　　IDH突變型間變性星形細(xì)胞瘤

　　較常見，約占80%，伴IDH1或IDH2基因突變，這類腫瘤可進(jìn)展為IDH突變型GBM。IDH野生型間變性星形細(xì)胞瘤無IDH基因突變，較少見，占20%，這類腫瘤惡性程度高于IDH突變型間變性星形細(xì) 胞瘤，與IDH野生型GBM相似。

　　間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（WHO Ⅲ級）

　　指具備間變性特征的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，包括細(xì)胞密度高、細(xì)胞異型性明顯、核分裂象增多、微血管增生和/或壞死，并以IDH基因突變和1p/19q聯(lián)合缺失為重要分子特征。

　　IDH野生型GBM（WHO Ⅳ級）

　　是惡性程度較高的星形細(xì)胞腫瘤，由分化差的腫瘤性星形細(xì)胞組成，細(xì)胞密度高、核異型性明顯、核分裂象多見，并見大量病理性核分裂象、明顯的微血管增生和/或壞死是診斷的基本要點(diǎn)。IDH野生型GBM無IDH基因突變，占全部GBM的90%。主要見于成人，男性多發(fā)，多為原發(fā)性，位于幕上，可累及周圍及遠(yuǎn)處腦組織。除IDH1、IDH2基因突變以外，檢測的分子指標(biāo)還包括 MGMT啟動子區(qū)甲基化、EGFR vⅢ重排、TERT啟動子區(qū)突變（C228T 和C250T）等。檢測7號/10號染色體相關(guān)基因（MET、PTEN等）及融合基因（FGFR1-TACC1、FGFR3-TACC3）有助于患者預(yù)后的評估及靶向藥物的選擇。另外，miR-181d對于GBM是一個預(yù)后相關(guān)的可靠指標(biāo)，其表達(dá)狀態(tài)可以評估患者對TMZ化療的敏感性。

　　巨細(xì)胞型GBM、膠質(zhì)肉瘤及上皮樣GBM均是IDH野生型GBM的不同亞型。巨細(xì)胞型GBM較為少見，主要由含怪異形核的細(xì)胞及多核巨細(xì)胞組成，偶可見豐富的網(wǎng)狀纖維。AURKB表達(dá)及TP53突變常見，EGFR基因擴(kuò)增少見，此亞型患者預(yù)后優(yōu)于其他類型GBM。膠質(zhì)肉瘤具有膠質(zhì)和間葉組織雙向分化的特點(diǎn)，常與GBM有關(guān)，也可由室管膜瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤轉(zhuǎn)化而來。主要見于成人，可原發(fā)或繼發(fā)，預(yù)后較差。上皮樣GBM含有密集排列的上皮樣細(xì)胞、部分橫紋肌樣細(xì)胞、核分裂活躍、微血管增生和/或壞死，BRAF V600E突變率較高（50%~60%）。好發(fā)于小兒及青年人，常見于大腦和間腦，預(yù)后差。

　　IDH突變型GBM（WHO Ⅳ級）伴有IDH1或IDH2基因突變，占全部GBM的10%，往往由彌漫性星形細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤發(fā)展而來。檢測7號染色體/10號染色體相關(guān)基因（EGFR、MET和PTEN等）及融合基因（PTPRZ1-MET）有助于患者預(yù)后的評估及靶向藥物的選擇。

　?。ǘ└呒墑e腦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)評估

　　1.CT

　　高級別腦膠質(zhì)瘤CT表現(xiàn)為密度不均，以低密度和等密度的混雜密度為多。低密度為腫瘤的壞死或囊變區(qū)域。增強(qiáng)表現(xiàn)為明顯強(qiáng)化，呈現(xiàn)不規(guī)則的環(huán)狀強(qiáng)化，強(qiáng)化的瘤壁上可見瘤結(jié)節(jié)。腫瘤可沿著胼胝體向?qū)?cè)侵襲，強(qiáng)化表現(xiàn)為蝴蝶狀，呈現(xiàn)明顯的占位效應(yīng)，腫瘤周圍水腫明顯（圖3-1）。

高級別腦膠質(zhì)瘤

　　2.MRI

　　高級別腦膠質(zhì)瘤的MRI信號明顯不均勻，呈混雜T1 /T2 信號影，周邊明顯指狀水腫影；占位征象明顯，鄰近腦室受壓變形，中線結(jié)構(gòu)移位，腦溝、腦池受壓；腫瘤常沿著白質(zhì)纖維播散。增強(qiáng)掃描呈明顯花環(huán)狀及結(jié)節(jié)樣異常強(qiáng)化影，常有強(qiáng)化伴卒中、壞死及囊變（圖3-2）。

高級別腦膠質(zhì)瘤

　　多模態(tài)MRI檢查可提供腫瘤的血流動力學(xué)、代謝、神經(jīng)纖維組織受累狀況和皮質(zhì)功能區(qū)等信息，對于腦膠質(zhì)瘤的鑒別診斷、確定手術(shù)邊界、預(yù)后判斷、監(jiān)測治療效果及明確有沒有復(fù)發(fā)等具有重要意義，是形態(tài)成像診斷的一個重要補(bǔ)充。多模態(tài)MRI檢查序列包括DWI、PWI及MRS 等。DWI高信號區(qū)域提示細(xì)胞密度大，代表高級別病變區(qū)；PWI高灌注區(qū)域提示血容量增多，多為高級別病變區(qū)；MRS中Cho峰和Cho/NAA升高，與腫瘤級別呈正相關(guān)，NAA峰降低，出現(xiàn)Lip和/或 Lac峰（圖 33）。

不同級別膠質(zhì)瘤

　　3.PET

　　不同級別腦膠質(zhì)瘤的PET成像特征各異，目前廣泛使用的示蹤劑為18 F-氟代脫氧葡萄糖（18 F-FDG），高級別腦膠質(zhì)瘤代謝活性可接近或高于正常腦灰質(zhì)。腦膠質(zhì)瘤代謝成像的腫瘤-本底對比度偏低，而氨基酸腫瘤顯像具有較好的組織對比度，因此建議采用氨基酸PET腦顯像來評估腦膠質(zhì)瘤的惡性度級別。11 C-蛋氨酸（11 C-MET） -PET評估準(zhǔn)確性高于MRI，高級別腦膠質(zhì)瘤的11 C-MET代謝活性通常高于低級別腦膠質(zhì)瘤，但高/低級別腦膠質(zhì)瘤間仍存在的重疊。必要時建議使用18 FFET-PET動態(tài)成像分析以提高對腦膠質(zhì)瘤的影像學(xué)分級。另外，PET聯(lián) 合MRI檢查比單獨(dú)MRI檢查更有助于準(zhǔn)確界定放療靶區(qū)。

　　患者有顱內(nèi)壓增高或相應(yīng)的神經(jīng)定位癥狀，影像學(xué)提示高級別腦膠質(zhì)瘤時診斷不難。當(dāng)MRI/CT表現(xiàn)似星形細(xì)胞瘤或少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤伴強(qiáng)化時，提示間變性腦膠質(zhì)瘤的可能性大。而GBM的影像學(xué)特征為不規(guī) 則形周邊強(qiáng)化和中央大量壞死，強(qiáng)化外可見水腫。

　　高級別腦膠質(zhì)瘤治療后的影像學(xué)評估：腦膠質(zhì)瘤術(shù)后24~72h內(nèi)需復(fù) 查MRI（平掃+增強(qiáng)），評估腫瘤切除程度，并以此作為腦膠質(zhì)瘤術(shù)后基線影像學(xué)資料，用于后續(xù)比對。腦膠質(zhì)瘤治療效果的影像學(xué)評估參見 RANO標(biāo)準(zhǔn)。

　　三、手術(shù)治療

　　高級別腦膠質(zhì)瘤強(qiáng)烈較大范圍順利切除。手術(shù)目的包括：緩解由高顱壓和壓迫引起的癥狀；降低類固醇藥物使用，維持較好的生存狀態(tài)；降低腫瘤細(xì)胞負(fù)荷，為輔助放化療創(chuàng)造條件；延長生存期；獲得精確病理診斷。

　　與單純活檢相比，盡可能切除腫瘤是影響高級別腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的重要因素，但由于高級別腦膠質(zhì)瘤的浸潤特性，實(shí)現(xiàn)病理上完全切除腫瘤常較困難。新型手術(shù)輔助技術(shù)的運(yùn)用有助于實(shí)現(xiàn)高級別腦膠質(zhì)瘤的較大范圍順利切除。腫瘤切除程度是高級別腦膠質(zhì)瘤的獨(dú)自預(yù)后因素之一，腫瘤全切除可延長術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)時間和患者生存期。

　　應(yīng)用的手術(shù)輔助技術(shù)包括常規(guī)神經(jīng)影像導(dǎo)航、功能神經(jīng)影像導(dǎo) 航、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)測技術(shù)（例如皮質(zhì)功能定位和皮質(zhì)下神經(jīng)傳導(dǎo)束定位）和術(shù)中MRI實(shí)時影像神經(jīng)導(dǎo)航。多模態(tài)神經(jīng)導(dǎo)航聯(lián)合術(shù)中皮質(zhì)及皮質(zhì)下定位，可進(jìn)一步提高手術(shù)順利性，保護(hù)神經(jīng)功能，有利于較大范圍順利切除?？蓱?yīng)用的手術(shù)輔助技術(shù)還包括熒光引導(dǎo)的顯微手術(shù)和術(shù)中超聲實(shí)時影像定位。

　　四、放射治療

　　手術(shù)是高級別腦膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)治療，術(shù)后放療等是不可或缺的重要治療手段，高級別腦膠質(zhì)瘤患者接受術(shù)后放療可以取得的生存獲益。

　?。ㄒ唬┓暖煏r機(jī)

　　高級別腦膠質(zhì)瘤患者的生存期與放療開始時間密切相關(guān)，術(shù)后早期放療能合適延長患者生存期，強(qiáng)烈術(shù)后盡早開始放療。

　?。ǘ┓暖熂夹g(shù)

　　采用三維適形（3D-CRT）或適形調(diào)強(qiáng)技術(shù)（IMRT），常規(guī)分次，適形放療技術(shù)可提高靶區(qū)劑量的覆蓋率、適形度及對正常組織的保護(hù)，縮小不必要的照射體積，降低晚期并發(fā)癥的發(fā)生率。放療前圖像驗(yàn) 證（CBCT或EPID）是放療質(zhì)控不可缺少的環(huán)節(jié)。

　?。ㄈ┓暖焺┝?/p>

　　放療照射總劑量為54.0~60.0Gy，1.8~2.0Gy/次，分割30~33 次，每日一次，腫瘤體大和/或位于重要功能區(qū)及WHO Ⅲ級間變性腦膠質(zhì)瘤，可適當(dāng)降低照射總劑量。盡管3D-CRT或IMRT能提高靶區(qū)適形度、減少正常組織受量，較大限度地縮小照射體積，能夠給予靶區(qū)更高的放療劑量，但提高劑量后的療效尚未得到證實(shí)，不可盲目提高照射總劑量或提高分次劑量。

　?。ㄋ模┓暖煱袇^(qū)確定

　　高級別腦膠質(zhì)瘤的放療靶區(qū)爭議至今，其焦點(diǎn)主要是較初的CTV是否需要包括瘤周的水腫區(qū)，美國RTOGCTV1需包括瘤周水腫區(qū)外2.0cm區(qū)域，給予46.0Gy，縮野后CTV2需在GTV外擴(kuò)2.0cm，劑量增至60.0Gy。2018年NCCN指南MRI T1 增強(qiáng)或T2 /FLAIR異常信號為 GTV，外擴(kuò)1.0~2.0cm形成WHOⅢ級膠質(zhì)瘤的CTV，而外擴(kuò)2.0~2.5cm形成GBM的CTV。CTV外擴(kuò)3~5mm形成PTV；而T2 /FLAIR顯示的水腫區(qū) 建議包括在一程的CTV1中（46.0Gy/23f），二程增量區(qū)（14.0Gy/7f）應(yīng) 僅僅包括殘余腫瘤或術(shù)后瘤腔外擴(kuò)2.0cm形成的CTV2。Ⅱ期臨床試驗(yàn)證實(shí)包括或不包括水腫區(qū)在腫瘤控制和生存期上無明顯差異，歐洲癌癥研究和治療組織（European Organisation for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的CTV設(shè)定并不強(qiáng)調(diào)要包括全部瘤周水腫區(qū)。

　　靶區(qū)勾畫原則是在順利的前提下，盡可能確定腫瘤達(dá)到60.0Gy的照射劑量，應(yīng)參考術(shù)前與術(shù)后MRI，正確區(qū)分術(shù)后腫瘤殘存與術(shù)后改變。在臨床實(shí)踐中，醫(yī)師應(yīng)根據(jù)靶區(qū)位置、體積、患者年齡及KPS評分等因素綜合考慮，靈活運(yùn)用以上關(guān)于靶區(qū)設(shè)定的建議，平衡照射劑量、體積與放射性損傷之間的關(guān)系。

　　五、化學(xué)治療

　　對于高級別腦膠質(zhì)瘤，由于其生長及復(fù)發(fā)迅速，進(jìn)行合適的個體化化療會更有價值。

　?。ㄒ唬┙?jīng)典化療方案

　　1.Stupp方案

　　在放療期間口服TMZ 75mg/（m2 ·d），連服 42d；間隔 4 周，進(jìn)入輔助化療階段，口服TMZ 150~200mg/（m2 ·d），連用 5d，每 28d 重復(fù)，共用 6個周期。

　　2.PCV方案

　　甲基芐肼（PCB）60mg/（m2 ·d），d8~21；洛莫司?。–CNU） 110mg/（m2 ·d），d1；長春新堿（VCR） 1.4mg/m2 ，d8、d29。8 周為一周期。

　　可以選擇的其他化療藥物還有卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、順鉑、卡鉑、環(huán)磷酰胺等。

　　（二）間變性腦膠質(zhì)瘤的化療

　　對于間變性星形細(xì)胞瘤，進(jìn)行放療加TMZ輔助化療，放療同步加輔助TMZ化療，放療聯(lián)合PCV化療，或者參加可行的臨床試驗(yàn)。

　　對于具有1p/19q聯(lián)合缺失的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，進(jìn)行放療和PCV方案化療，放療加同步或者輔助TMZ輔助化療，或者接受可行的臨床試驗(yàn)。

　　對于KPS評分<60的間變性腦膠質(zhì)瘤，進(jìn)行放療（短程放療和常規(guī)分次放療），MGMT啟動子區(qū)甲基化者，建議接受TMZ治療，也可以采用姑息治療。

　　（三）GBM的化療（年齡≤70歲）

　　對于KPS評分≥60的患者，若存在MGMT啟動子區(qū)甲基化，進(jìn)行常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療，常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療，或接受可行的臨床試驗(yàn)。對于MGMT啟動子區(qū)非甲基化和甲基化情況不明確者，進(jìn)行放療同步并輔助TMZ化療，常規(guī)放療加同步和輔助TMZ化療加電場治療，單純標(biāo)準(zhǔn)放療，或接受可行的臨床試驗(yàn)。

　　對于KPS評分<60的患者，在短程放療的基礎(chǔ)上，加或者不加同步和輔助TMZ化療；存在MGMT啟動子區(qū)甲基化的患者，也可單獨(dú)采用TMZ化療，或姑息治療。

　　六、聯(lián)合放化療

　　（一）膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

　　強(qiáng)烈成人新診斷者術(shù)后放療聯(lián)合TMZ（75mg/m2 ）同步化療，并隨后6個周期TMZ輔助化療。在放療中和放療后應(yīng)用TMZ化療，可以延長患者生存期，這一協(xié)同作用在MGMT啟動子區(qū)甲基化患者中更為明顯。

　?。ǘ╅g變性腦膠質(zhì)瘤

　　對于存在1p/19q聯(lián)合缺失的間變性腦膠質(zhì)瘤患者，化療和放療更為敏感，放療聯(lián)合PCV化療作為一線治療方案，目前TMZ對WHO Ⅲ 級腫瘤的治療初步顯示療效，而且不良反應(yīng)更少。研究TMZ、放療、 1p/19q聯(lián)合缺失三者關(guān)系的兩項(xiàng)大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，中期研究結(jié)果顯示，對于無1p/19q聯(lián)合缺失者，放療聯(lián)合12個周期TMZ化療，可以好轉(zhuǎn)患者生存期。IDH和TERT啟動子區(qū)突變狀態(tài)與間變性腦膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后密切相關(guān)，IDH野生型伴或不伴TERT啟動子區(qū)突變者，臨床預(yù)后較差，應(yīng)提高放化療強(qiáng)度，在WHO Ⅱ級腦膠質(zhì)瘤中也同樣存在這樣的現(xiàn)象。

　　間變性腦膠質(zhì)瘤的放化療策略應(yīng)根據(jù)患者具體情況，包括一般狀態(tài)、分子生物學(xué)標(biāo)記和治療需求等采用個體化治療策略，治療選擇包括術(shù)后單純放療、放療結(jié)合TMZ同步和/或輔助化療等。

　　其他藥物治療方式還包括分子靶向治療、生物免疫治療等，目前均尚在臨床試驗(yàn)階段，應(yīng)當(dāng)鼓勵有條件及符合條件的患者在不同疾病階段參加藥物臨床試驗(yàn)。

　　七、靶向治療

　　靶向治療是在分子水平上，應(yīng)用針對明確的生物標(biāo)志物設(shè)計(jì)的藥物，瞄準(zhǔn)和殺傷腫瘤細(xì)胞，這種治療方式是識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因、基因譜或蛋白，以此確定針對特異性靶點(diǎn)的一種治療方法。隨著對腦膠質(zhì)瘤分子病理機(jī)制了解的深入，越來越多的分子被當(dāng)作分子靶標(biāo)，并開發(fā)出相應(yīng)的靶向治療方案。

　?。ㄒ唬〦GFR控制劑

　　作為明星癌基因，EGFR是較前沿入到人們視野中的分子靶標(biāo)。如前所述，EGFR擴(kuò)增、突變和重排等變異形式，都可較終導(dǎo)致EGFR通路的過度激活。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，EGFR控制劑吉非替尼和厄洛替尼都曾顯示出良好的抑瘤效果，但臨床試驗(yàn)往往收效甚微。

　　（二）FGFR控制劑

　　美國哥倫比亞大學(xué)Antonio教授和MD Anderson腫瘤中心Zhang Wei 教授在學(xué)界報(bào)道，在原發(fā)性GBM中穩(wěn)定存在FGFR3-TACC3融合基因。Antonio教授進(jìn)而針對此融合基因進(jìn)行了靶向控制，收到了良好的臨床前期實(shí)驗(yàn)效果，F(xiàn)GFR控制劑瑞戈非尼的Ⅱ期臨床試驗(yàn)也證實(shí)能夠提高復(fù)發(fā)腦膠質(zhì)瘤患者的OS和PFS。

　?。ㄈ￢EGF控制劑

　　貝伐單抗（bevacizumab）作為抗血管生成控制劑，是VEGF的靶向拮抗劑，其針對GBM的治療效果飽受眾人期待。然而，RTOG 0825和 AVAglio兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究均證實(shí)，貝伐單抗雖能短期好轉(zhuǎn)患者的生存狀態(tài)，延長患者PFS，但并不能好轉(zhuǎn)GBM患者OS。由于貝伐單抗主要是作用于新生血管，也易控制正常新生血管的形成，會導(dǎo)致一些不良反應(yīng)。因此，應(yīng)用貝伐單抗治療的患者在短期內(nèi)（1個月）不宜再次手術(shù) 治療，以免影響手術(shù)切口愈合。

　　（四）MET控制劑

　　MET基因變異在繼發(fā)性GBM中相對較多，而在原發(fā)性GBM中相對較少，因而針對MET的靶向治療研究不如EGFR。國內(nèi)江濤教授項(xiàng)目組在國際上報(bào)道了PTPRZ1-MET融合基因，確定了MET通路激活在繼發(fā)性GBM中扮演重要角色，并設(shè)計(jì)了MET小分子控制劑伯瑞替尼（PLB-1001），Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示伯瑞替尼能好轉(zhuǎn)患者的隨訪終點(diǎn)。

　　八、電場治療

　　腫瘤電場治療（tumor treating fields，TTF）是一種通過控制腫瘤細(xì) 胞有絲分裂發(fā)揮抗腫瘤作用的物理治療方法，用于腦膠質(zhì)瘤的電場治療系統(tǒng)是一種便攜式無創(chuàng)設(shè)備，通過貼敷于頭皮的轉(zhuǎn)換片產(chǎn)生中頻低場強(qiáng) 腫瘤治療電場。2017年Journal of the American Medical Association發(fā)布一項(xiàng)關(guān)于新診斷GBM電場治療的隨機(jī)對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究顯示電場治療聯(lián)合TMZ輔助化療與TMZ單純化療相比，可以延長患者中位生存期和5年生存率，而不增加治療相關(guān)的全身毒性，同時還能提高患者健康相關(guān)生活質(zhì)量（health-related quality of life，HRQOL）。因此，電場治療順利合適，可用于新診斷GBM的輔助治療。

　　九、免疫治療

　　腫瘤免疫治療是應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤、控制腫瘤生長。

　　程序性細(xì)胞死亡因子1（PD-1）是一種共刺激分子，屬于 CD28/CTLA-4家族。PD-L1廣泛分布于組織中與PD-1結(jié)合后通過控制 T、B細(xì)胞活性來防止自身免疫疾病的發(fā)生。PD-1/PD-L1是腫瘤細(xì)胞逃離機(jī)體免疫殺傷的重要免疫控制靶點(diǎn)，目前研究證實(shí)，在腦膠質(zhì)瘤病灶中存在相當(dāng)數(shù)量的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，而且與低級別腦膠質(zhì)瘤相比， GBM中的PD-1/PD-L1表達(dá)量明顯升高，這成為抗PD-1/PD-L1治療腦膠質(zhì)瘤的理論基礎(chǔ)。PD-1控制劑包括納武單抗（nivolumab，opdivo）、帕姆單抗（pembrolizumab，keytruda），PD-L1 控制劑包括阿替珠單抗（atezolizumab）、度伐單抗（durvalumab）、阿維單抗（avelumab）等。

　　目前，關(guān)于PD-1/PD-L1控制劑治療原發(fā)和復(fù)發(fā)GBM的多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。CheckMate-143研究是PD-1控制劑治療GBM的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)入組患者為放療和TMZ治療后一次復(fù)發(fā)的 GBM患者。2017年4月公布的研究結(jié)果顯示，與貝伐單抗治療對照組相比，納武單抗并不能使復(fù)發(fā)GBM患者的總生存期獲益。 CheckMate-498研究是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在MGMT非甲基化的新診斷GBM患者中比較納武單抗+放療組與TMZ+放療組的療效和順利性差異。該研究中，患者手術(shù)后被隨機(jī)分為兩組。納武單抗+放療組患者接受每2周1次的納武單抗靜脈滴注，隨后變?yōu)槊?周1次的納武單抗維持治療，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性；對照組接受TMZ 化療+放療。2019年5月公布的研究結(jié)果顯示，納武單抗+放療組較對照組未能明顯好轉(zhuǎn)患者總生存期。CheckMate-548也是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心 Ⅲ期臨床試驗(yàn)，在MGMT甲基化的新診斷GBM患者中評估納武單抗聯(lián) 合標(biāo)準(zhǔn)方案（TMZ+放療）相對于單純標(biāo)準(zhǔn)方案的療效和順利性。2019 年9月公布的研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)方案相比，納武單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案未能好轉(zhuǎn)患者無進(jìn)展生存期，該研究仍在按計(jì)劃進(jìn)行，用以評估另一個主要終點(diǎn)——患者總生存期的差異。因此，隨著研究進(jìn)展，免疫治療作為一項(xiàng)治療手段，將會在腦膠質(zhì)瘤領(lǐng)域取得更大突破，免疫治療與現(xiàn)有治療方式聯(lián)合有望成為治療腦膠質(zhì)瘤的重要手段之一。

　　十、術(shù)后治療臨床試驗(yàn)匯總

　　高級別腦膠質(zhì)瘤即使經(jīng)過了手術(shù)全切除，其復(fù)發(fā)率仍然很高，術(shù)后輔助治療一直是臨床醫(yī)師和研究人員關(guān)注的熱點(diǎn)。表3-2總結(jié)了近年來高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療的相關(guān)Ⅱ~Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括單獨(dú)放療、放療或輔助化療、同步放化療+輔助化療等。

　　表：高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后輔助治療臨床試驗(yàn)匯總

高級別膠質(zhì)瘤