腦膜瘤是較常見的顱內(nèi)腫瘤。包括WHO I級（81.1%）、“非典型”WHO II級（16.9%）和間變性（1.7%）或WHO III級腫瘤。雖然I級和II級腫瘤以女性為主，但間變性（惡性）腦膜瘤沒有。腦膜瘤患者的10年總生存率（OS）隨年齡而變化，范圍在57%到77%之間。然而，二級和三級腫瘤患者的5年復(fù)發(fā)率分別為50%和90%。盡管目前已有進展，這些患者的10年生存率分別為53%和0%。

　　非典型腦膜瘤患者的治療選擇包括觀察、切除和放療（RT），包括立體定向放射外科（SRS）、分次放療（FRT）或上述方法的組合。治療方案的考慮包括局部腫塊效應(yīng)、神經(jīng)癥狀和膀胱周圍水腫。在全切除術(shù)（GTR）之后，建議觀察或輔助放療。次全切除或部分切除，治療標(biāo)準(zhǔn)是輔助放療，這已經(jīng)被證明可以好轉(zhuǎn)局部控制和總體生存率。目前的國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議54-60gy的劑量范圍為1-2cm。然而，有多個回顧性研究已經(jīng)著眼于使用SRS而不是FRT，并且證明了良好的局部控制和良好的毒性。

　　放療的副作用包括癥狀性水腫，可導(dǎo)致頭痛、頭暈、癲癇發(fā)作和認知能力下降，以及長期存在神經(jīng)認知缺陷、顱神經(jīng)缺損和繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。FRT的主要并發(fā)癥并不常見。在這篇文章中，著重介紹了兩個非典型腦膜瘤患者，他們在疾病控制的情況下，臨床結(jié)果不佳。

　　案例1：

　　臨床表現(xiàn)與手術(shù)

　　一位61歲的右撇子男性，有糖尿病病史，表現(xiàn)為1周頭痛和神志不清。神經(jīng)系統(tǒng)檢查對地點和時間方向感障礙呈陽性，其余的檢查并不。MRI顯示左側(cè)額葉3.5×4.8×3.6厘米病變，鄰近硬腦膜強化，左側(cè)額角出現(xiàn)腫塊效應(yīng)（圖1）。病人開始服用類固醇，臨床癥狀開始有所好轉(zhuǎn)。手術(shù)時，我們的評估是通過左額葉開顱術(shù)對其病變進行GTR（Simpson一級）。

圖1：患者1，術(shù)前造影增強t1加權(quán)(A)和t2加權(quán)FLAIR (B)顯示左側(cè)額葉病變伴鄰近硬腦膜強化，導(dǎo)致左側(cè)額角腫塊效應(yīng)及周圍血管源性水腫。

　　病理結(jié)果

　　組織病理學(xué)檢查顯示非典型腦膜瘤，WHO II級，具有中度到局部高細胞密度。免疫組化顯示10%的細胞具有孕酮免疫反應(yīng)性，Ki-67指數(shù)為25%（圖2）。在3%的腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn)p53免疫反應(yīng)。有絲分裂指數(shù)高達10次/10hpf。

圖2：免疫組化染色Ki-67標(biāo)記指數(shù)25%，放大倍數(shù)40。

　　術(shù)后情況

　　病人對手術(shù)的耐受性很好，沒有并發(fā)癥。術(shù)后5天出院回家。術(shù)后1個月之MR影像顯示左額葉手術(shù)緣有結(jié)節(jié)樣強化，并伴有持續(xù)性血管源性水腫及右側(cè)鐮下疝。癥狀方面，病人有持續(xù)的記憶和語言障礙。手術(shù)9周后，他開始了FRT療程，總治療劑量為60 Gy (2 Gy×30分，圖3)。由于空洞的大小、對術(shù)后影像學(xué)殘留疾病的擔(dān)心和病理發(fā)現(xiàn)，后續(xù)提供了分級治療。

圖3：患者RT治療方案累積劑量-體積直方圖、軸向放射治療計劃(A)和矢狀放射治療計劃(B)。60 Gy的處方劑量包括切除腔附近的大量左側(cè)額葉，并包括圖示的放射性壞死區(qū)域。

　　在接受放射治療的三周后，病人需要進行顱骨切除術(shù)和左額硬膜外膿腫清除術(shù)，同時進行鈦網(wǎng)顱骨成形術(shù)。切口愈合后，按計劃劑量60gy進行RT，中斷2周。

　　四個月后的監(jiān)視影像顯示膿腫消退，水腫減輕。左側(cè)額角仍有T2/FLAIR信號異常，空泡外輕度擴張。病人能夠回到倉庫主管的崗位上工作，盡管他的工作效率受到情緒不穩(wěn)定和控制解除的限制。

　　在接下來的18個月里，監(jiān)視成像顯示沿額角的強化區(qū)域進一步增大，左側(cè)側(cè)腦室額角的空泡擴大水平增大(圖4A和B)，但沒有腫瘤復(fù)發(fā)的跡象。病人訴說他漸進性疲勞，難以集中精神，而且他不能再履行他的工作職責(zé)。經(jīng)過檢查，他說話少了，也不了解自己的情況。他開始服用低劑量的類固醇，但癥狀沒有明顯好轉(zhuǎn)。

圖4：病人1，對比增強T1加權(quán)(A)和T2加權(quán)FLAIR(B)術(shù)后20個月的磁共振圖像顯示沿前角增強的大小增加。術(shù)后24個月T1加權(quán)對比增強(C)和T2加權(quán)FLAIR(D)磁共振圖像顯示左額腦室周圍增強，左側(cè)腦室真空外擴張，腦室整體增大，這與腦積水有關(guān)。術(shù)后52個月T1加權(quán)對比增強(E)和T2加權(quán)FLAIR(F)顯示腦室周圍強化分辨率的磁共振圖像(注意腦室-腹腔分流的硬腦膜強化和少量硬膜下積液)。

　　術(shù)后24個月，他的家人注意到病人變得更加古怪和好斗。他也更容易沖動和迷失方向，走路困難，經(jīng)常摔倒。他不能再聽從命令，大小便失禁。核磁共振顯示左額腦室周圍增強，左側(cè)腦室真空擴張，腦室整體增大，與腦積水有關(guān)(圖4C和D)。

　　患者接受了腦室腹腔分流術(shù)，較初神經(jīng)系統(tǒng)有所好轉(zhuǎn)，但在接下來的幾周內(nèi)惡化，因為他的術(shù)后病程因分流術(shù)過度引流(通過鉆孔引流和將分流閥調(diào)節(jié)到更高的打開壓力進行治療)而導(dǎo)致右側(cè)小硬膜下血腫。手術(shù)后52個月的較后一次隨訪時，他的磁共振成像顯示室周增強的分辨率和略微好轉(zhuǎn)的T2信號延長(圖4E和F)。他仍然患有嚴(yán)重的表達性和接受性失語癥，完全依賴輔助日常生活活動(ADL)。

　　案例2：

　　臨床表現(xiàn)和手術(shù)

　　一名73歲的右利手婦女出現(xiàn)頭痛、頭暈、左側(cè)聽力損失、左側(cè)面部麻木、思維混亂和行走困難2個月。檢查顯示左下肢輕度無力(4/5級)，左鼻子麻木，左側(cè)完全失聰，并有龍貝格征。核磁共振顯示左側(cè)橋小腦角腫瘤4.9 × 4.2 × 3.1厘米，對腦干和四腦室有腫塊影響(圖5A)，符合腦膜瘤。她接受了左側(cè)乙狀竇后開顱術(shù)進行診斷，并計劃對她的腫瘤進行次全切除術(shù)。術(shù)后SRS是初始管理策略的一部分。

圖5：病人2，A：術(shù)前增強t1加權(quán)像顯示左側(cè)橋小腦角腫瘤，腫塊位于腦干和四腦室。B：術(shù)后2個月，放療前增強T1加權(quán)像顯示殘留腫瘤。

　　病理結(jié)果

　　切除病灶的組織病理學(xué)檢查顯示腦膜瘤有壞死、鈣化、大核仁和高核分裂指數(shù)（4-5個核分裂/10個hpf）。這些特征將腫瘤歸類為非典型，WHO二級腦膜瘤。免疫染色顯示Ki-67標(biāo)記指數(shù)高達10%-15%。

　　術(shù)后情況

　　病人對手術(shù)的耐受性很好，沒有并發(fā)癥。她在術(shù)后6天出院回家。術(shù)后核磁共振顯示腫瘤殘留（圖5B）?；颊咴谛g(shù)后6個月的間隔期內(nèi)按計劃恢復(fù)，此時的MRI顯示腫瘤體積比放療前縮?。▓D7A）。

圖6：患者2的放療計劃。累積劑量-體積直方圖，冠狀動脈放療計劃(A)和矢狀放療計劃(B)。與患者1一樣，60Gy的處方劑量覆蓋了大部分大腦，包括左顳葉的重要部分。對殘留腫瘤的選擇性放射治療計劃可以避免照射這么大的體積。

圖7：病人2，A：術(shù)后6個月及術(shù)后rt后，t1加權(quán)序列造影顯示腫瘤體rt前減小。B：術(shù)后21個月t1加權(quán)序列造影顯示左側(cè)顳葉增強病變，行活檢。C：活檢后5個月，t1加權(quán)造影顯示病灶穩(wěn)定增強，整體占位性降低。D：一開始活檢11個月后(二次活檢時間)t1加權(quán)MR增強圖像，增強病灶間隔增大，延伸至左側(cè)頂葉。

　　案例討論

　　盡管進行了全部或接近全部手術(shù)切除，非典型腦膜瘤患者仍有的復(fù)發(fā)率。辛普森ⅰ級和ⅰ/ⅱ級切除的5年復(fù)發(fā)率分別高達50%和71%。較初的治療選擇包括觀察、有或沒有輔助放療、放療或大分割放療的切除術(shù)，以及對不良手術(shù)候選人和不能手術(shù)的腫瘤的單獨放療。目前的指南建議對患有世衛(wèi)組織GTRⅱ級腫瘤的患者進行觀察或輔助放療。對于有短串聯(lián)重復(fù)序列的患者，建議使用輔助性逆轉(zhuǎn)錄病毒療法。非典型腦膜瘤患者的輔助放療與中位5年無進展生存率54.2%(范圍38%-全切)和操作系統(tǒng)67.5%(范圍51%-全切)相關(guān)。有絲分裂數(shù)和Ki-67增殖指數(shù)已被評估為評估非典型腦膜瘤復(fù)發(fā)的預(yù)后因素。有絲分裂指數(shù)為3C 4，Ki-67 %3E 10%患者3年局部復(fù)發(fā)率為34%，Ki-67 ≤ 10%患者3年局部復(fù)發(fā)率為17.1%。對于有絲分裂數(shù)較高(≥ 4)的患者，3年局部復(fù)發(fā)率分別為48.6%和31.1%，Ki-67>10%和≤ 10%。

　　在本報告中，兩位患者在接受FRT輔助治療后，盡管沒有復(fù)發(fā)的跡象，但臨床結(jié)果很差。兩例患者均接受術(shù)后FRT(圖3和圖6)。

　　治療的毒性

　　非典型腦膜瘤患者RT毒性率在3.4%至16.7%之間。具體來說，RT治療導(dǎo)致的腦壞死率是可變的，從高達23.1% 33%(盡管這是III級腫瘤)、12.5%、2和4.2%到低至0.1%。根據(jù)不良事件常見術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)v3.0，有29例4級晚期毒副作用被報道為腦壞死和認知障礙。4級和3級毒副反應(yīng)發(fā)生率分別為2/119(1.7%)和6/119(5.0%)。其他毒性率包括脫發(fā)(8.3%)和癲癇發(fā)作(4.2%)。RT術(shù)后的中風(fēng)風(fēng)險比SRS高12倍。

　　放射性壞死是SRS和FRT的重要并發(fā)癥，應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)并妥善處理。MRI上的輻射改變包括t1加權(quán)像信號低化和t2加權(quán)像信號高化。典型的CT表現(xiàn)為放射性壞死，表現(xiàn)為治療視野內(nèi)的低密度變化。放射性壞死不僅僅是一種影像學(xué)診斷。相反，術(shù)后窗口期癥狀的出現(xiàn)和腫瘤復(fù)發(fā)的消失與癥狀的出現(xiàn)和影像學(xué)上的相關(guān)性一起分類為放射性壞死。

　　雖然放療很少出現(xiàn)急性并發(fā)癥，但累積劑量的輻射可導(dǎo)致明顯的神經(jīng)認知改變或放射性壞死。低分割SRS技術(shù)被描述為對較大腫瘤體積的毒性較小。Bria等人。據(jù)報道，在沒有任何短期毒性的II級腦膜瘤患者中，低分割SRS導(dǎo)致了71%的局部控制率。在輔助治療的情況下，SRS、低分割SRS和RT的直接比較仍然缺乏高水平的證據(jù)。36侵襲性更強的腫瘤面臨挑戰(zhàn)，因為SRS具有更嚴(yán)格的保形計劃，與RT相比，在腫瘤控制方面可能不足。相比之下，SRS的并發(fā)癥率在2.5%到37%之間，而RT的變化范圍為2%～42%。影響因素包括腫瘤體積、腫瘤組織學(xué)、預(yù)處理水腫和累積輻射劑量。大多數(shù)SRS術(shù)后并發(fā)癥包括膀胱周圍水腫，SRS的分離可減少并發(fā)癥費率。佐劑SRS在手術(shù)腔內(nèi)有腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，但可用于局部腫瘤復(fù)發(fā)，從而避免了大劑量照射引起的放射性壞死風(fēng)險。

　　毒性管理

　　皮質(zhì)類固醇治療是治療相關(guān)水腫或放射性壞死患者的選擇治療。我們的兩名患者在接受放射治療12個月后都有明顯的認知能力下降，沒有腫瘤復(fù)發(fā)或進展的證據(jù)。起初類固醇治療對每個病例都有幫助，但兩例患者的神經(jīng)功能均持續(xù)下降，并維持長期性的功能缺損，沒有任何腫瘤進展的跡象。貝伐珠單抗已被描述為激素耐藥放射性壞死患者的一種治療選擇。然而，考慮到我們的病人并沒有明顯的腫塊效應(yīng)，并且在神經(jīng)上受到損害，我們認為這種治療沒有作用。

　　結(jié)論

　　雖然SRS和FRT作為一種微創(chuàng)和高效的技術(shù)已經(jīng)改變了腦瘤的治療，但它們存在固有的局限性和并發(fā)癥，手術(shù)仍是一線治療方案。文中描述了兩位在標(biāo)準(zhǔn)FRT后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的患者。用小體積SRS在一個或多個部分治療，可能降低這些改變生活的事件的風(fēng)險，但這種方法可能增加切除腔內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險。FRT的治療效果可以通過降低傳統(tǒng)使用的CTV和PTV邊際值而得到進一步好轉(zhuǎn)。為了更好地控制腫瘤，降低復(fù)雜腫瘤患者的并發(fā)癥發(fā)生率，需要進行比較研究和個體化治療。

　　質(zhì)子治療作為當(dāng)前新興放療手段的一種，其對部分腦腫瘤具有的治療優(yōu)勢。由于質(zhì)子治療準(zhǔn)確，因此用質(zhì)子治療進行腦瘤治療可以針對目標(biāo)腫瘤進行高效且可能更高劑量的射線照射，而對周圍組織的損傷則更少，從而降低了因放療而出現(xiàn)新的神經(jīng)功能缺損，激素缺乏或智力障礙的風(fēng)險，較大限度地控制腫瘤，同時較大水平地減少附帶損害，提高治療效果。

　　相關(guān)參考資料：DOI: 10.3171/2019.3.FOCUS1930.

• 文章標(biāo)題：非典型腦膜瘤放療會帶來并發(fā)癥嗎？非典型腦膜瘤案例報告兩則剖析
• 更新時間：2020-10-13 11:12:04