早在20世紀(jì)90年代，哈維·庫(kù)欣（Harvey Cushing）就將顱咽管瘤稱為“較可怕的顱內(nèi)腫瘤”，因其病情復(fù)雜、被發(fā)現(xiàn)時(shí)腫瘤往往已經(jīng)生長(zhǎng)較大，不同的發(fā)病部位致使手術(shù)切除難度大，較易復(fù)發(fā)、經(jīng)過(guò)治療的患者還需要長(zhǎng)期的神經(jīng)外科和內(nèi)分泌學(xué)隨訪... ... 時(shí)至今日，顱咽管瘤仍然是兒童和成人較難治療的腦腫瘤之一。

　　INC國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)（WANG）的專家成員、小兒神經(jīng)外科專家James T. Rutka教授在其著述《Oncology of CNS Tumorsy》的“Craniopharyngioma: Current Classification, Management, and Future Directions”章節(jié)中詳述了顱咽管瘤的起源和特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)了對(duì)全部顱咽管瘤患者而言，神經(jīng)外科醫(yī)生會(huì)通過(guò)順利前提下的高切除率外科手術(shù)可以合適降低病人的發(fā)病率，與此同時(shí)，個(gè)體化的護(hù)理方案是必要的。

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　　顱咽管瘤的起源和胚胎形成

　　顱咽管瘤是一種起源于口咽粘膜和原始口咽粘膜的上皮殘余物的胚胎性腫瘤?？谘实恼０l(fā)育始于妊娠二個(gè)月初，原始的鱗狀粘膜內(nèi)陷形成正中腺垂體和側(cè)牙板束。通過(guò)神經(jīng)垂體和頰咽膜的融合，同時(shí)開(kāi)始形成垂體-咽管。神經(jīng)垂體起源于間腦和中腦交界處的突起。頰咽膜形成真皮外突、Rathke 囊，投射到神經(jīng)垂體。這兩個(gè)結(jié)構(gòu)在妊娠8周時(shí)融合，形成管狀結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步塌陷為前漏斗。這些結(jié)構(gòu)的胚胎衍生物的殘余通常被認(rèn)為是顱咽管瘤的起源(圖30.1)。

　　(d) 進(jìn)行性生長(zhǎng)的顱咽管瘤，位于腦冠狀切面的側(cè)腦室、三腦室和門室孔。顱咽管瘤起源于口咽粘膜的上皮殘余物。這些粘膜成分的殘余導(dǎo)致沿下丘腦-咽管形成胚胎衍生物，導(dǎo)致顱咽管瘤的形成(a)。其逐漸生長(zhǎng)，首先占據(jù)鞍區(qū)(b)。但隨著進(jìn)一步擴(kuò)張，被發(fā)現(xiàn)其沿鞍上生長(zhǎng)(c)，三腦室底部凹陷(d)。

　　顱咽管瘤的分類

　　考慮到顱咽管瘤的許多解剖學(xué)、放射學(xué)或外科特征，其有著不同的分類體系。

•  顱咽管瘤的臨床分型多樣，主要分為Yasargil分型和Kassam分型。

Yasargil分型包括鞍內(nèi)-膈下型、鞍內(nèi)-膈上型、膈上-視交叉旁型、腦室內(nèi)外型、腦室內(nèi)型和腦室旁型6種類型。Kassam分型包括垂體柄前型、貫穿垂體柄型、垂體柄后型以及腦室內(nèi)型4種類型。
 

•  目前中國(guó)內(nèi)主要采用洪濤分型和漆松濤QST分型。

洪濤分型包括中央型和偏側(cè)型兩種類型，其中偏側(cè)型又分為下丘腦垂體柄型、鞍上垂體柄型和鞍內(nèi)垂體柄型3種亞型。
漆松濤QST分型包括鞍膈下型（Q型）、鞍上腦室外型（T型）和腦室底內(nèi)型（T型）3種類型。
 

• l為了更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇較適宜的術(shù)式，根據(jù)術(shù)前MRI顯示的下丘腦受累程度，將顱咽管瘤對(duì)下丘腦的壓迫分為3級(jí)：

0級(jí)，顱咽管瘤與三腦室底部無(wú)接觸，不累及下丘腦，大多數(shù)腫瘤僅占據(jù)膈下空間，此時(shí)神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)是優(yōu)選；
1級(jí)，顱咽管瘤起源于漏斗部或垂體柄，并向鞍內(nèi)生長(zhǎng)或局限于三腦室，向鞍內(nèi)生長(zhǎng)的腫瘤建議行神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)，局限于三腦室的腫瘤建議行開(kāi)顱手術(shù)；
2級(jí)，顱咽管瘤呈侵襲性生長(zhǎng)，下丘腦受壓損害而無(wú)法清晰辨認(rèn)，此分級(jí)占全部顱咽管瘤的40% ~ 70%，此時(shí)開(kāi)顱手術(shù)是理想選擇。
 
　　此外，內(nèi)鏡技術(shù)與顯微外科手術(shù)聯(lián)合應(yīng)用可以觀察到開(kāi)顱手術(shù)無(wú)法顯露的術(shù)野，從而實(shí)現(xiàn)較大限度地順利切除腫瘤。上述分型均闡明了腫瘤的發(fā)生部位和生長(zhǎng)方式，有助于指導(dǎo)手術(shù)入路的選擇，但迄今尚無(wú)任意一種分型可以準(zhǔn)確提示腫瘤起源并指導(dǎo)臨床咨詢。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)鏡下顱咽管瘤切除術(shù)逐漸受到關(guān)注，越來(lái)越多的病例選擇神經(jīng)內(nèi)鏡下經(jīng)蝶竇入路手術(shù)而非開(kāi)顱手術(shù)。盡管神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小、順利性高，但采用該術(shù)式切除鞍上顱咽管瘤仍存爭(zhēng)議，可能加重下丘腦、垂體損傷，也可能導(dǎo)致顱底修復(fù)失敗，術(shù)后一旦發(fā)生腦脊液鼻漏，可引起顱內(nèi)感染、腦積水等并發(fā)癥，使患者預(yù)后不良。顱咽管瘤手術(shù)入路的選擇更多取決于術(shù)者對(duì)手術(shù)入路的喜好和熟練程度，而與腫瘤分型等因素?zé)o明顯關(guān)聯(lián)性，因此不同術(shù)者對(duì)相同患者的術(shù)式選擇可能存在明顯差異。

 
　　顱咽管瘤手術(shù)治療困境在哪？
 
　　顱咽管瘤起源于顱咽管原始發(fā)生通路上的胚胎殘留上皮細(xì)胞，因此，腫瘤沿顱咽管路徑（至灰結(jié)節(jié)）生長(zhǎng)，位置深在且多變，毗鄰下丘腦、視神經(jīng)、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)。同時(shí)，盡管大部分顱咽管瘤屬WHOⅠ級(jí)腫瘤、生長(zhǎng)緩慢，但仍有少部分腫瘤具有惡性生長(zhǎng)特性，呈指狀侵襲生長(zhǎng)。因此，大多數(shù)顱咽管瘤患者臨床診斷時(shí)即已出現(xiàn)不同程度的下丘腦-垂體功能紊亂、視力視野損害或顱內(nèi)高壓等癥狀，此時(shí)患者一般狀況較差，下丘腦-垂體功能儲(chǔ)備不足，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較大。此外，術(shù)中強(qiáng)調(diào)全切除常使腫瘤分離過(guò)程中損傷下丘腦、垂體柄等重要結(jié)構(gòu)，術(shù)后發(fā)生下丘腦-垂體功能紊亂等并發(fā)癥，從而導(dǎo)致患者預(yù)后不良甚至死亡。

　　關(guān)于顱咽管瘤的治療

　　1.手術(shù)切除

　　在INC國(guó)際神經(jīng)科學(xué)的往期文章《易復(fù)發(fā)、難手術(shù)的良性腦瘤之顱咽管瘤的手術(shù)剖析》中，James T. Rutka教授就曾總結(jié)道：顱咽管瘤是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的實(shí)體腦瘤，目前主要采用手術(shù)和放射治療。在顱咽管瘤術(shù)前考慮中，主要考慮腫瘤的主要位置(交叉前、鞍后、交叉后)，以及腫瘤與交叉、下丘腦附著的關(guān)系，垂體漏斗和垂體柄的位置，大而復(fù)雜的腫瘤可能需要聯(lián)合不同入路手術(shù)。Rutka教授還對(duì)不同手術(shù)入路進(jìn)行了深入剖析，并提出了適用于全部方法的四個(gè)要點(diǎn):

　　2.放射治療

　　盡管外科治療被認(rèn)為是許多顱咽管瘤治療的一步，但由于腫瘤全切與神經(jīng)功能缺損之間的微妙平衡難以掌控，各種無(wú)創(chuàng)治療形式也被廣泛運(yùn)用。放射治療常用于次全切或腫瘤復(fù)發(fā)的病例。

　　雖然目前的策略傾向于較大限度順利切除后再輔助放療，但人們對(duì)于輻射引起的毒性仍存擔(dān)憂，包括血管變化、認(rèn)知缺陷和繼發(fā)性惡性腫瘤。顱咽管瘤放療的另外一個(gè)問(wèn)題是顱咽管瘤既有實(shí)性部分又有囊性部分，而且二者對(duì)放療的反應(yīng)可能不同。在治療期間或治療后，也存在囊腫增大的潛在風(fēng)險(xiǎn)。雖然囊腫增大通常不需要額外治療就會(huì)消退，但增大的囊腫可能通過(guò)影響附近的顱神經(jīng)或血管結(jié)構(gòu)而引起壓迫性癥狀和體征。

　　(a)外部放射治療

　　目前許多治療中心的治療標(biāo)準(zhǔn)是基于光子的調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)，這是一種旨在使周圍正常組織免受高劑量輻射的現(xiàn)代技術(shù)。利用圖像引導(dǎo)技術(shù)，對(duì)重要的鄰近正常結(jié)構(gòu)，特別是耳蝸、腦干、顳葉、垂體、視交叉和視神經(jīng)進(jìn)行輪廓化處理，并在保持足夠的治療范圍的同時(shí)較大限度地保留這些結(jié)構(gòu)。病人用特制的熱塑性面罩固定，采用圖像引導(dǎo)的方法選擇臨床目標(biāo)體積(CTV)，包括腫瘤大體體積和術(shù)后腫瘤床，外加1cm的邊緣。規(guī)劃目標(biāo)體積(PTV)包括CTV加上3-5毫米的余量，通常在28個(gè)部分接受中值為50.4 Gy的輻射劑量。通過(guò)適當(dāng)?shù)膭┝坑?jì)劃，局部療效可達(dá)90%以上。

　　(b)  內(nèi)部照射治療

　　使用beta發(fā)射器的內(nèi)腔/腔內(nèi)照射用于治療顱咽管瘤的囊性成分。用立體定向技術(shù)在囊內(nèi)灌注放射性藥劑。病灶對(duì)腔內(nèi)照射的反應(yīng)，包括囊腫完全溶解或縮小，據(jù)報(bào)道合適率為71-88%。

　　(c) 立體定向放射治療

　　立體定向放射治療(SRS)是近年來(lái)治療顱咽管瘤的一種選擇，其目的是提高放射治療的合適性和降低放射治療的發(fā)病率。使用直線加速器(LINAC)或伽瑪?shù)?GK)進(jìn)行照射。為了使腫瘤與正常鄰近組織之間的劑量梯度更大，我們采用了一種立體定向系統(tǒng)來(lái)進(jìn)行靶向定位和治療規(guī)劃。對(duì)于顱咽管瘤，采用1-5個(gè)放射療程，平均邊際劑量為12 Gy。由于腫瘤距離光學(xué)儀器較近，光路照射8-10 Gy可耐受，避免視覺(jué)損傷。實(shí)體瘤的SRS治愈率為90%，囊性瘤為88%，混合性顱咽管瘤為60%。

　　（d）射波刀放射治療

　　射波刀由一個(gè)安裝在機(jī)械臂上的小型輕型直線加速器組成，該機(jī)械臂具有6個(gè)運(yùn)動(dòng)自由度，因此光子束可以亞毫米的精度進(jìn)行瞄準(zhǔn)。使用具有目標(biāo)跟蹤能力的圖像引導(dǎo)控制回路，該系統(tǒng)可以根據(jù)患者的運(yùn)動(dòng)進(jìn)行調(diào)整，并避免使用侵入性幀來(lái)穩(wěn)定患者。在這種方法中，可以將光學(xué)儀器在每一療程中所經(jīng)歷的劑量保持在5Gy以下。據(jù)報(bào)道，射波刀的腫瘤控制率高達(dá)91%。

　?。╡）質(zhì)子治療

　　雖然調(diào)強(qiáng)放療仍是許多中心目前的治療標(biāo)準(zhǔn)，但質(zhì)子治療(PBT)提供的優(yōu)越劑量譜使其在許多腦腫瘤的治療中更具優(yōu)勢(shì)。質(zhì)子束放射治療是利用帶正電荷的粒子對(duì)周圍健康組織進(jìn)行適形外束治療的一種不同形式。高能質(zhì)子以較小的能量損失通過(guò)組織，直到到達(dá)腫瘤中計(jì)算出的較大深度，并在那里釋放大部分能量，而輻射不會(huì)穿透腫瘤。光路的劑量保持在55個(gè)劑量(CGE)以下，對(duì)視通路的影響較小。在顱咽管瘤中，質(zhì)子治療的存活率和疾病控制程度與調(diào)強(qiáng)放療相當(dāng)。

　　3. 化學(xué)療法

　　由于顱咽管瘤的組織學(xué)良性性質(zhì)，醫(yī)生很少考慮全身化療。然而，使用長(zhǎng)春新堿、比柔(卡莫司汀)、丙卡嗪和阿霉素的全身化療療程已經(jīng)成功應(yīng)用于復(fù)發(fā)性顱咽管瘤，特別是那些有放療禁忌的患者。如今，博萊霉素和INF-再灌注等化學(xué)制劑似乎比全身化療更受歡迎。臨床研究表明，使用INF-α的囊內(nèi)治療是一種簡(jiǎn)單且成本較低的方法，有76%的病例因此實(shí)現(xiàn)了腫瘤控制。

　　4. 基因組學(xué)和靶向治療時(shí)代的診斷和管理

　　雖然傳統(tǒng)的治療方法是手術(shù)和放療，但靶向治療是一種新的選擇，與傳統(tǒng)治療相比，其發(fā)病率可能更低。顱咽管瘤的兩種組織學(xué)亞型是通過(guò)不同的分子特征來(lái)識(shí)別的，因此需要不同形式的靶向治療。目前認(rèn)為，釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤與CTNNB1基因外顯子3點(diǎn)突變相關(guān)。CTNNB1基因突變可使β鏈蛋白磷酸化和降解受阻，導(dǎo)致細(xì)胞核質(zhì)內(nèi)β鏈蛋白沉積，進(jìn)一步激活WNT/β-連環(huán)蛋白（β-catenin）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。CTNNB1基因突變小鼠模型亦證實(shí)該基因突變可以導(dǎo)致釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤的發(fā)生。釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤發(fā)生路徑上的分子譜可以顯示潛在的治療相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，有助于小分子控制劑進(jìn)行靶向治療。例如，維莫德吉是經(jīng)美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)的SHH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路控制劑，目前已成功用于髓母細(xì)胞瘤和基底細(xì)胞癌的臨床治療，研究顯示，維莫德吉可能對(duì)釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤治療合適；特異性MEK控制劑曲美替尼通過(guò)控制絲裂原激活蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，減少釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤細(xì)胞數(shù)目，降低腫瘤細(xì)胞增殖能力并促進(jìn)細(xì)胞凋亡多數(shù)釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤患者還存在β-catenin基因突變，激活WNT通路并引起MEK/ERK通路改變，使腫瘤細(xì)胞獲得更強(qiáng)的增殖侵襲能力，導(dǎo)致釉質(zhì)表皮型顱咽管瘤的發(fā)生，雖然靶向β-catenin基因及其下游MAPK通路的藥物尚未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但在體外研究中療效，有望成為臨床治療的新靶點(diǎn)。

　　目前僅在乳頭型顱咽管瘤中發(fā)現(xiàn)BRAF V600E基因突變，尚無(wú)其他基因突變或基因組畸變。BRAF蛋白是MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的上游調(diào)控因子，調(diào)節(jié)多種生理過(guò)程，在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致乳頭型顱咽管瘤的發(fā)生。大多數(shù)乳頭型顱咽管瘤患者存在BRAF V600E突變并進(jìn)一步激活下游RAS/Raf/MEK/ERK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。研究顯示，MAPK通路上表達(dá)增多的乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞也高表達(dá)磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（pERK1/2）和SOX2，表明此類細(xì)胞是未分化的前體細(xì)胞。約90%增殖的乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞是SOX2+pERK1/2+細(xì)胞群，表明MAPK通路上高表達(dá)的乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的增殖能力，但其分化潛能減弱。上述研究提示，正常垂體組織SOX2干細(xì)胞可能通過(guò)BRAF基因突變而激活MAPK通路，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為乳頭型顱咽管瘤細(xì)胞，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生，為BRAF控制劑（如達(dá)布非尼和維羅非尼）和MEK控制劑（如曲美替尼和考比替尼）治療乳頭型顱咽管瘤提供了理論依據(jù)。

　　不同治療方法的長(zhǎng)期疾病控制效果

　　腫瘤附著在鄰近的結(jié)構(gòu)上以及腫瘤細(xì)胞在鄰近的腦組織內(nèi)交錯(cuò)，這一特性導(dǎo)致顱咽管瘤在治療后會(huì)復(fù)發(fā)。GTR術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的病例為13-14.1%，而STR或部分切除的腫瘤復(fù)發(fā)病例為33-64.9%。據(jù)報(bào)道，GTR術(shù)后10年沒(méi)有復(fù)發(fā)生存率為74-81%，部分切除后為41-42%，手術(shù)和放療聯(lián)合治療后為83-90%。因此，盡管部分切除的生存率較低，但部分切除后輔以放療可將其提高到與GTR術(shù)后生存率大致相等的水平。以調(diào)強(qiáng)放療作為輔助治療或術(shù)后復(fù)發(fā)治療選擇的患者，10年總生存率(OS)和無(wú)進(jìn)展生存率(PFS)分別為83.8%±8.9%和60.7%±13%。質(zhì)子治療術(shù)后10年生存率為72%，10年局部控制率為85%。在對(duì)接受PBT或調(diào)強(qiáng)放療的患者進(jìn)行的多機(jī)構(gòu)分析中，兩組患者在生存、疾病控制和毒性方面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)差異。因此，在部分切除并應(yīng)用一種放射療法的情況下，10年局部控制率在70 ~ 全切之間，與GTR相當(dāng)。

　　顱咽管瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)化總死亡率在2.88和9.28之間。與成人相比，幼兒的預(yù)后更差，幼兒與成人的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率分別為17和3.5。

　　后記

　　INC之James T. Rutka教授在論文中總結(jié)道：“顱咽管瘤治療的結(jié)果和并發(fā)癥一直是由神經(jīng)外科醫(yī)生選擇的手術(shù)入路決定的。對(duì)于大的侵襲性顱咽管瘤患者，較好的治療方法是次全切除，然后輔以放射治療，而不是試圖完全切除，因?yàn)猷徑Y(jié)構(gòu)的損傷可能導(dǎo)致進(jìn)一步的疾病。”

　　據(jù)報(bào)道，顱咽管瘤的總切除率為59-83.5%。內(nèi)窺鏡全切手術(shù)的發(fā)病率與經(jīng)顱手術(shù)相當(dāng)，但仍存在腦脊液泄漏并發(fā)癥的問(wèn)題。手術(shù)切除的程度可能受到組織學(xué)亞型的影響。造釉型顱咽管瘤更可能是囊性和鈣化的，其表現(xiàn)較大，與鄰近神經(jīng)組織粘連，這些使手術(shù)切除更具挑戰(zhàn)性。相反，在接受GTR治療的顱咽管瘤患者中，乳頭狀亞型界限更清楚，浸潤(rùn)更少，更適合手術(shù)全切。在接受GTR治療的顱咽管瘤患者中，50% - 全切的患者可能會(huì)出現(xiàn)垂體功能障礙，高達(dá)50%的患者可能出現(xiàn)視力惡化。術(shù)后30天內(nèi)的手術(shù)死亡率在1.1 ~ 4.2%之間。顱咽管瘤的治療方案直接關(guān)系到患者的治療效果和生活質(zhì)量，主治醫(yī)師擁有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)和操作技巧，方能更好地為患者“趨利避害”，因此，患者在做出治療決策時(shí)應(yīng)當(dāng)更為慎重。

　　INC旗下國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)（World Advisory Neurosurgical Group，WANG）是由國(guó)際各發(fā)達(dá)國(guó)家神經(jīng)外科宗師聯(lián)合組成的教授集團(tuán)，囊括了神經(jīng)外科各細(xì)分領(lǐng)域的國(guó)際教授，包括擅長(zhǎng)小兒腦瘤和癲癇治療的兒童神經(jīng)外科專家James T. Rutka教授；以技術(shù)手法和順利前提下的高切除率手術(shù)而的國(guó)際神經(jīng)外科聯(lián)合會(huì)(WFNS)教育委員會(huì)主席巴特朗菲教授等，他們不僅擁有高超的手術(shù)技巧和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，還較為重視患者細(xì)節(jié)功能的康復(fù)，以期提升其生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)患者可撥打400-029-0925咨詢INC海外教授遠(yuǎn)程視頻咨詢，與神外教授在線溝通，獲取前沿咨詢方案。

　　參考文獻(xiàn)：Jörg-Christian Tonn, David A. Reardon, James T. Rutka, Manfred Westphal. Oncology of CNS Tumorsy. 2019

• 文章標(biāo)題：難治愈、易復(fù)發(fā)的顱內(nèi)腫瘤-盤(pán)點(diǎn)顱咽管瘤的治療方式及效果
• 更新時(shí)間：2020-12-21 14:29:35