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室管膜瘤是兒童中二常見的惡性中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)腫瘤，與長期存活率低相關(guān)。除了少數(shù)患有神經(jīng)纖維瘤病2型相關(guān)脊髓室管膜瘤的兒童外，室管膜瘤的潛在病因仍不清楚。幾個因素表明遺傳易感性起作用，包括增加基于人群的家族風(fēng)險，家族性顱內(nèi)室管膜瘤的報告，基于遺傳祖先的風(fēng)險差異以及缺乏已知的環(huán)境風(fēng)險因素。
迄今為止，還沒有關(guān)于兒童期室管膜瘤遺傳傾向的系統(tǒng)種系測序研究報道。在過去十年中，進行了幾項大型兒科泛癌種系測序研究，兒童期室管膜瘤占合并樣本量的不到5%(191/4833)?？傊?，這些全外顯子組/基因組測序(WES/WGS)研究報告了4.7%(9/191)的室管膜瘤兒童中少見的致病種系變異，盡管個別研究估計范圍為0-21%。缺乏分子腫瘤分類，小樣本量室管膜瘤，對基因面板的限制和缺乏基于人群的研究設(shè)計，使兒童期室管膜瘤遺傳傾向的性質(zhì)和程度的描述更加復(fù)雜。
在已知癌癥基因中檢測到的致病變異體
在接受生殖系WGS的37名患者中，11%(4/37)被發(fā)現(xiàn)在癌癥組基因中含有致病性變體(NF1,NF2，TP53，和LZTR1)).相比之下，攜帶頻率和涉及的基因都與張等人的兒科泛癌種系研究(n=1120)的發(fā)現(xiàn)相似，該研究包括67名室管膜瘤患者(4/67(6%)，NF1,NF2,TP53)。
2型神經(jīng)纖維瘤病易患椎管內(nèi)和顱側(cè)兒童期室管膜瘤
2型神經(jīng)纖維瘤病和脊髓室管膜瘤之間的聯(lián)系已被很好地確定和軀體的NF2在椎管內(nèi)的室管膜瘤中變異是反復(fù)改變的。然而，在患有2型神經(jīng)纖維瘤病的兒童和年輕人中，已經(jīng)報道了幾例顱內(nèi)室管膜瘤(特別是位于頸髓交界區(qū))。結(jié)合我們在一個具有致病種系的兒童中發(fā)現(xiàn)的位于頸髓的室管膜瘤NF2變種，越來越多的證據(jù)表明種系NF2相關(guān)的室管膜瘤可能位于顱內(nèi)，也可能位于椎管內(nèi)。雖然前者通常代表位于頸髓交界區(qū)或其周圍的SP-EPN，但也有PF-EPN-B室管膜瘤的病例報道。
盡管如此，致病種系NF2變異在整個兒童室管膜瘤人群中相對少見，因此只能解釋少數(shù)病例:在納入審查的泛兒童期癌癥種系測序研究的173名室管膜瘤兒童中，只有兩個病人(1.2%)被報道有致病性NF2變更，其腫瘤位置和分子亞類均未描述。
Li-Fraumeni綜合征與(分子分類的)室管膜瘤的相關(guān)性
體細胞和種系TP53在其他兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中已報道了變異，但這種改變在室管膜瘤腫瘤組織中較為少見。在上述種系素質(zhì)調(diào)查中包括的全部患有室管膜瘤的兒童中，只有一名患者(0.6%，1/173)被發(fā)現(xiàn)攜帶aTP53特征為致病的變體。變體，這是在一個患有幕下室管膜瘤的10歲女孩中發(fā)現(xiàn)的，后來在臨床上被分類為良性43]并未被Gröbner等人報告為致病性，他們在隨后的研究中納入了同一名患者。此外，在自認為是非裔/非裔美國人的健康成人中發(fā)現(xiàn)了0.1%的變異體。除了上面回顧的173例室管膜瘤患兒外，還有5例室管膜瘤患兒和致病種系TP53文獻中報告了變異體。值得注意的是，這些病例均未進行分子腫瘤分類。如果不是基于DNA甲基化譜重新分類為DMG，我們隊列中錯誤的室管膜瘤表型將被報道為與種系相關(guān)TP53變體。這強調(diào)了室管膜腫瘤分子分類的重要性。
致病性NF1種系變異似乎也在兒童期室管膜瘤中起作用
致病的NF1種系變異在患有室管膜瘤的兒童中較為少見。在34例分子分類的室管膜瘤患兒中，沒有檢測到此類變異NF1。相比之下，已報道的173例經(jīng)種系測序的室管膜瘤患兒中有3例(1.7%)被發(fā)現(xiàn)攜帶致病基因NF1變體。其中包括張等報道的2例顱內(nèi)室管膜瘤患兒以及Fiala等人報道的1例6歲兒童同時患有神經(jīng)鞘瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)室管膜瘤。文獻中僅報告了另外兩例(臨床)診斷為1型神經(jīng)纖維瘤病和顱內(nèi)室管膜瘤的兒童病例。這些患者中沒有通過DNA甲基化譜進行診斷確認和腫瘤分子分型的報道。這可能夸大了報告的數(shù)字NF1室管膜瘤患者的攜帶率。這一現(xiàn)象在我們的隊列和其他隊列的診斷修訂中得到了說明，根據(jù)DNA甲基化譜，組織病理學(xué)診斷的室管膜瘤被重新分類為毛細胞星形細胞瘤和神經(jīng)上皮腫瘤。重要的是，這兩種瘤種都具有高得多的種系率NF1變更。
LZTR1可能是一個新的室管膜瘤易感基因
一種可能的病原體LZTR1變異體，在諾馬德的%3E 125，000名健康成人中未檢出，發(fā)現(xiàn)于一名診斷為四腦室PF-EPN-A1c室管膜瘤的兒童。致病種系變異LZTR1以前沒有室管膜瘤患者的報道。位于著絲粒的基因NF2和SMARCB1在染色體22q11.21上，較近被發(fā)現(xiàn)是神經(jīng)鞘瘤病的種系易感基因[50].致病的LZTR1據(jù)報道，在患有不同癌癥類型的兒童中存在種系變異，包括高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤，但尚未在大多數(shù)現(xiàn)有的大型泛兒童期癌癥種系測序研究中進行評估。雖然在大約40%的RELA融合陽性幕上室管膜瘤(圣EPN-RELA)中報道了22q的單合子[52]，病原體細胞的稀有性NF2大多數(shù)顱內(nèi)室管膜瘤的變異表明不同的腫瘤控制基因位于22號染色體上。因此我們推測致病種系LZTR1變異可能在有限的室管膜瘤兒童的腫瘤發(fā)生中起作用，可能僅限于PF-EPN-A1c分子亞型。
經(jīng)審查LZTR1在我們的兒童(非室管膜瘤)癌癥對照隊列中的發(fā)現(xiàn)LZTR1在另一名PF-EPN-A1c患者中檢測到的錯義VUS在一名急性髓系白血病兒童中發(fā)現(xiàn)。此外，在gnomAD報告的無嚴重兒童期疾病的128名瑞典人中，有5/26(0.02%)報告了這種變異。
不到4%的兒童期室管膜瘤是由已知癌癥基因的致病變異引起的
基于上述薈萃分析，目前對兒童期室管膜瘤種系易感性的較佳估計表明，3.4%(7/207)攜帶致病性種系變異體，主要位于NF2和NF1。這一估計表明，種系易感性明顯低于一般小兒腦瘤和脊髓瘤的報道[3](費雪精確檢驗，7/207 vs.147/1425，OR=0.30[0.11–0.66]，p%3C 0.001)。因此，如果沒有家族史或其他神經(jīng)纖維瘤病的體征或癥狀，人們可能會質(zhì)疑對新診斷的室管膜瘤患兒進行廣泛基因檢測的必要性。當(dāng)然，大多數(shù)室管膜瘤患兒缺乏種系發(fā)現(xiàn)可能反映了我們目前遺傳學(xué)知識的局限性。或者，更有可能的是，其他生物機制，包括表觀遺傳失調(diào)，這被認為是較大的分子亞群PF-EPN-A的主要驅(qū)動因素。
然而，有幾個因素可能影響了綜合風(fēng)險評估的合適性；與我們的研究相反，除了表中列出的一個種系研究外?表22未報告分子腫瘤分類。此外，他們?nèi)狈σ匀巳簽榛A(chǔ)的研究設(shè)計可能會引入選擇偏差。正如病原所說明的NF2在我們的隊列中檢測到缺失，將生物信息學(xué)分析僅限于SNVs，正如在一項回顧性測序研究中所做的，可能會遺漏致病性改變。影響綜合評估的普遍性的另一個事實是，兩個隊列貢獻了室管膜瘤樣本總量的65%(112/173)，但僅限于顱內(nèi)室管膜瘤，這可能導(dǎo)致漏報。NF2-相關(guān)案例。
總結(jié)
這項基于人群的兒童期室管膜瘤種系測序研究，包括限制性基因分析，確定遺傳易感性在不到4%的患者中起作用。這明顯低于一般小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤。此外，我們發(fā)現(xiàn)室管膜瘤患兒的致病種系變異實際上僅限于NF2和NF1。我們的結(jié)果強調(diào)了分子腫瘤分類的重要性，因為對于檢測到致病種系變異的兒童，診斷重新分類為非室管膜瘤腫瘤的可能性明顯更高。因此，我們主張對患有非分子分類室管膜瘤且具有除神經(jīng)纖維瘤病2型以外的癌癥傾向綜合征的兒童進行診斷性重新考慮。此外，我們呈現(xiàn)LZTR1作為一個新的假定的室管膜瘤易感基因。
- 文章標(biāo)題：兒童室管膜瘤是怎么引起的？
- 更新時間：2023-01-08 19:19:53
