多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是一種侵襲性腫瘤，預(yù)后不良，接受治療的中位生存期為15個(gè)月，未接受治療的中位生存期為3-4個(gè)月。發(fā)現(xiàn)部分患者存活時(shí)間超過兩年，一些幸存者存活時(shí)間超過10年，少數(shù)患者通過治療存活時(shí)間超過20年。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)較好的預(yù)后與許多因素有關(guān)。這些因素中的一些與患者的特征、影響腫瘤侵襲性的生物因素和/或與治療相關(guān)的因素有關(guān)。然而，對延長生存期的確切貢獻(xiàn)仍不清楚。找到對長期生存有強(qiáng)烈影響的因素是重要的，并且可以幫助給更好地治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病例帶來希望。在下文中，報(bào)告了一例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，該患者在47歲時(shí)被診斷，存活超過20年。

 

　　什么是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤？

 

　　多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)被認(rèn)為是成人中較具侵襲性和較常見的原發(fā)性腦腫瘤。它占全部腦腫瘤的14.6%，占惡性腦腫瘤的48.3%。根據(jù)國際衛(wèi)生組織的分類，神經(jīng)膠質(zhì)腫瘤根據(jù)其特征分為四級(I-VI)。GBM被認(rèn)為是IV級神經(jīng)膠質(zhì)瘤，占神經(jīng)膠質(zhì)瘤病例的大多數(shù)(57.3%)。GBM病例的診斷基于腫瘤的影像學(xué)和組織學(xué)發(fā)現(xiàn)。95%的病例腫瘤起源于大腦半球，它可以累及雙側(cè)胼胝體，在影像學(xué)上表現(xiàn)為的蝴蝶征。GBM患者的治療包括手術(shù)切除腫瘤、化療和放療。盡管一些研究表明GBM患者的生存率有逐漸提高的趨勢，但是GBM的預(yù)后很差。盡管短期生存率有所提高，但五年生存率仍保持在6.8%左右，被認(rèn)為是腦腫瘤中較低的。10年及以上的長期存活病例不到1%。年齡是長期存活的較重要因素，大多數(shù)報(bào)道的病例是年齡小于40歲的患者。正在研究用于GBM治療的新療法，一些顯示出有希望的結(jié)果。中位生存期和兩年相對生存率從2000-2001年診斷的12個(gè)月和15%提高到2005-2006年診斷的15個(gè)月和26%?？就∑?、貝伐單抗和替莫唑胺的使用，以及外科和放射技術(shù)的進(jìn)步被認(rèn)為是提高短期生存率的主要因素。使用免疫檢查點(diǎn)控制劑、腫瘤疫苗和溶瘤病毒的免疫療法是正在研究的方法之一，未來或許帶來的結(jié)果。

 

　　在這個(gè)病例報(bào)告中，我們介紹了一個(gè)20年前被診斷為GBM的少見病例，該患者長期存活且無腫瘤復(fù)發(fā)。

 

　　案例報(bào)告

 

　　1999年9月，一名一直健康的47歲男性患者因雙側(cè)顳側(cè)頭痛和眼周壓迫感到門診就診?；颊弋?dāng)時(shí)被診斷為緊張性頭痛，并被開了止痛劑。幾周后，除了頭痛，他的嗅覺也開始發(fā)生變化。這些癥狀持續(xù)了兩個(gè)月，在此期間，患者沒有就醫(yī)。2000年1月中旬，患者出現(xiàn)暈厥，被送往急診科?；颊呓邮芰四X部CT掃描，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)壓升高，右側(cè)有病變。進(jìn)行腦部核磁共振成像(MRI),發(fā)現(xiàn)在右側(cè)頂枕區(qū)有一個(gè)增強(qiáng)對比的病灶。病人接受了開顱手術(shù)，病變被切除，沒有并發(fā)癥。切除腫瘤的組織病理學(xué)檢查顯示IV級神經(jīng)膠質(zhì)瘤(GBM),這在多個(gè)病理學(xué)實(shí)驗(yàn)室得到證實(shí)。之后，患者接受了為期6周的30次分次2 Gy的外照射放療和26個(gè)月的化療(替莫唑胺)。后來，在2001年，患者注意到他的右臂有一個(gè)小的皮膚損傷，被發(fā)現(xiàn)是黑色素瘤。病變被切除，沒有任何并發(fā)癥。2002年，患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，被送往醫(yī)院。成像顯示，患者在先前切除的GBM腫瘤區(qū)域中有疤痕/壞死組織，該區(qū)域隨后被移除。

 

　　三年前，2018年，患者突發(fā)左腿無力，癲癇發(fā)作。影像學(xué)發(fā)現(xiàn)符合慢性硬膜下血腫，沒有腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)。在腫瘤切除20年后對患者進(jìn)行的較近一次隨訪再次證實(shí)，患者總體狀況良好，沒有腫瘤。他以地點(diǎn)、時(shí)間和人為導(dǎo)向，他的神經(jīng)病學(xué)檢查顯示了某種程度的精神運(yùn)動(dòng)減慢、左側(cè)同向偏盲和聽力困難?；颊哒f話時(shí)的話語被理解且恰當(dāng)，但他有短期記憶缺失和一些執(zhí)行功能上的困難。盡管患者在服用抗癲癇藥物，但他報(bào)告每年有一次空白癲癇發(fā)作。其他神經(jīng)學(xué)檢查包括顱神經(jīng)、肌肉力量和步態(tài)都正常。腦MRI顯示腦軟化、輕度皮質(zhì)體積損失和穩(wěn)定的慢性微血管缺血性改變(圖一).核磁共振沒有顯示任何腫瘤復(fù)發(fā)的跡象。

 

　　?

 

腦部MRI

 

　　在GBM腫瘤切除20年后的隨訪中，對患者進(jìn)行了腦部MRI檢查。腦軟化可見于右額顳葉。沒有膠質(zhì)母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)的跡象。A:軸向flair T1，B:軸向T2，C和D:增強(qiáng)后軸向T1。

 

　　患者現(xiàn)在67歲，在較初診斷GBM后20年，這被認(rèn)為是GBM病例中少見的長期存活。因此，該病例被進(jìn)一步分析以獲得更多的細(xì)節(jié)，從而揭示可能與如此長的生存期相關(guān)的因素?；颊叩募韧∈繁砻?，他在30多歲時(shí)，也就是在出現(xiàn)較初癥狀之前，有水痘感染和帶狀皰疹的病史。

 

　　生存期超過20年，常見嗎？

 

　　即使采用手術(shù)以及術(shù)后放療和化療治療，GBM的預(yù)后也很差。GBM患者的中位相對生存期為15個(gè)月，兩年相對生存期為25%。只有0.71%的患者存活超過10年，像這種情況，存活20年是少見的，只有少數(shù)病例報(bào)道過。

 

　　與較好預(yù)后相關(guān)的因素：診斷時(shí)年齡較小、較高的Karnofsky評分(KPS)、完整的手術(shù)切除、較小的腫瘤和手術(shù)后6周內(nèi)開始放療。

 

　　GBM的診斷年齡與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。10年相對生存率從20-44歲患者的15.2%下降到45-54歲患者的5.7%。腫瘤的分子特征如6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動(dòng)子甲基化和異檸檬酸脫氫酶1/2(IDH1/2)突變也與較好的預(yù)后相關(guān)。MGMT甲基化患者與較好的存活率和對替莫唑胺治療的反應(yīng)相關(guān)。IDH和MGMT甲基化的共存與更好的預(yù)后相關(guān)，并評估對化療和手術(shù)切除的反應(yīng)。

 

　　該患者被診斷為GBM時(shí)47歲，與59歲的中位診斷年齡相比相對年輕。然而，大多數(shù)長期存活超過10年的患者年齡在40歲以下。患者術(shù)前和術(shù)后健康狀況良好，當(dāng)時(shí)沒有已知的神經(jīng)缺損，KPS評分約為80分。腫瘤也是局部的，并完成了手術(shù)切除，隨后是放療和替莫唑胺治療。

 

　　免疫療法有用嗎？

 

　　有趣的是，在腫瘤診斷之前，由水痘帶狀皰疹病毒(VZV)引起的水痘和帶狀皰疹感染也可能在這種情況下發(fā)揮了作用。越來越多的證據(jù)表明，免疫監(jiān)測是抵御腫瘤發(fā)展和惡化的一個(gè)長期已知的手段，并已被用于癌癥治療。通過合并細(xì)菌感染GBM來增強(qiáng)抗腫瘤免疫被認(rèn)為是介導(dǎo)GBM患者長期存活的機(jī)制。一些研究指出了VZV感染和神經(jīng)膠質(zhì)瘤之間的反向關(guān)聯(lián)。研究表明，VZV與低21%的神經(jīng)膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展相關(guān)。這種效應(yīng)在年輕患者和高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤中更為突出。一個(gè)可能的解釋是VZV和腫瘤細(xì)胞之間存在交叉反應(yīng)抗原。另一種解釋是當(dāng)受感染的細(xì)胞經(jīng)歷惡性轉(zhuǎn)化時(shí)，可以激活直接的溶細(xì)胞作用。在GBM治療中使用溶瘤病毒脊髓灰質(zhì)炎-鼻病毒嵌合體(PVSRIPO)的1期試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人鼓舞的發(fā)現(xiàn)。Desjardins及其同事研究了61例復(fù)發(fā)性GBM患者的PVSRIPO，發(fā)現(xiàn)24和36個(gè)月的總生存率為21%，高于歷史對照組。值得注意的是，一些患者在注射PVSRIPO后仍然存活超過70個(gè)月。有趣的是，有些人也天生對共有的腫瘤抗原有免疫力。這方面的一個(gè)例子是在許多實(shí)體瘤和GBM中過度表達(dá)的細(xì)胞周期蛋白B1。VZV感染可以引發(fā)抗細(xì)胞周期蛋白B1免疫，誘導(dǎo)這種核蛋白的細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，并通過將其包裝在病毒體中增強(qiáng)其向樹突狀細(xì)胞的遞送。這導(dǎo)致免疫細(xì)胞引發(fā)針對細(xì)胞周期蛋白B1的免疫。此外，研究表明，增強(qiáng)抗細(xì)胞周期蛋白B1免疫可以預(yù)防和減少表達(dá)細(xì)胞周期蛋白B1的小鼠腫瘤的生長。我們的患者在GBM診斷前兩次感染了這種病毒，這可能在長期存活中發(fā)揮了作用。也有可能是針對其他共有腫瘤抗原的免疫。然而，需要分析細(xì)胞周期蛋白B的表達(dá)和抗細(xì)胞周期蛋白B免疫細(xì)胞或抗體的存在來支持這一假設(shè)。

 

　　此外，利用能夠殺死腫瘤細(xì)胞的病毒是溶瘤病毒概念的基礎(chǔ)。先前已經(jīng)研究了使用工程化溶瘤病毒來刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)幾種病毒通過不同的機(jī)制介導(dǎo)GBM組織的損害，包括免疫原性細(xì)胞死亡、抗病毒先天免疫應(yīng)答的刺激和適應(yīng)性抗腫瘤T細(xì)胞應(yīng)答。一些臨床試驗(yàn)正在研究溶瘤病毒如重組非致病性PVSRIPO、呼腸孤病毒和麻疹病毒的潛在有益作用。VZV已被提議作為GBM治療的新的溶瘤病毒候選物。

 

　　雖然GBM患者延長存活20年的情況較為少見，但看到長期存活的病例令人鼓舞，因?yàn)檫@為找到這種致命癌癥的治療方法帶來了希望。