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引言：2級膠質(zhì)瘤(低級別膠質(zhì)瘤)越來越多地在接受MRI檢查的患者中被偶然發(fā)現(xiàn)。較近的研究數(shù)據(jù)表明，這種偶發(fā)的低級別膠質(zhì)瘤是進展性腫瘤，經(jīng)過臨床轉(zhuǎn)化，較終會成為惡性腫瘤。43歲的陳女士偶然診斷出島葉低級別膠質(zhì)瘤，醫(yī)生建議保守治療。隨后進行了6年的隨訪檢查（MRI掃描）。腫瘤不等人！由于腫瘤緩慢持續(xù)增長，患者較終決定手術(shù)治療。令人驚訝的是，對陳女士的腫瘤直徑擴張速度的客觀計算表明，在手術(shù)前5個月內(nèi)，腫瘤的生長速度突然加快。值得注意的是，陳女士仍然無任何癥狀。術(shù)后神經(jīng)病理學(xué)檢查顯示竟然是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，病人隨后接受放療和化療。原本預(yù)后較佳的低級別膠質(zhì)瘤，錯過了較佳手術(shù)時期，較終竟惡化成級別較高的膠母，患者后悔不已。盡管一些神外醫(yī)生對偶發(fā)性低級別膠質(zhì)瘤持“觀望”態(tài)度，但這個表明，即使無癥狀，低級別膠質(zhì)瘤也可能發(fā)生向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性轉(zhuǎn)化。因此，無癥狀并不代表不會惡化，偶然發(fā)現(xiàn)的無癥狀膠質(zhì)瘤也應(yīng)手術(shù)！
偶然發(fā)現(xiàn)的，無癥狀、低級別膠質(zhì)瘤需要手術(shù)嗎？
觀察等待會有什么風(fēng)險？會惡變嗎？
沒有癥狀我可以等等嗎？
術(shù)后會不會比術(shù)前更糟糕？
該如何對待這悄無聲息的惡魔？
偶然發(fā)現(xiàn)的低級別無癥狀膠質(zhì)瘤惡化成膠母！
43歲的陳女士是一名建筑師，在檢查出腦瘤之前沒有沒有明顯的既往病史，身體一向也很健康。據(jù)她回憶，2008年5月因頭痛接受了腦部MRI檢查，MRI顯示左側(cè)小的頸內(nèi)動脈眼段動脈瘤(未治療)以及右側(cè)島葉病變，高度提示低級別膠質(zhì)瘤(t1加權(quán)MRI無增強低信號病變，F(xiàn)LAIR MRI呈高信號)(圖1)。島葉是大腦旁邊緣系統(tǒng)的一個重要結(jié)構(gòu)。島葉皮質(zhì)是舊皮質(zhì)和新皮質(zhì)相連的中間皮質(zhì)結(jié)構(gòu)，島葉與整個大腦皮質(zhì)及皮質(zhì)下核團均有豐富的神經(jīng)聯(lián)系，是個多種功能的匯集區(qū)域。島葉的功能主要包括內(nèi)臟感覺、輔助運動、軀體感覺、聽覺功能以及復(fù)雜的語言功能，同時協(xié)調(diào)來自于自身情感意識的內(nèi)部和外部信息，在經(jīng)驗、情感和行為活動中起平衡作用。陳女士目前神經(jīng)檢查是正常的，也可以正常生活。如果沒有這次檢查，陳女士甚至認(rèn)為是不是可以一直忽略腫瘤的存在。
圖1：2008年5月軸向FLAIR磁共振圖像顯示，右側(cè)島葉低級別膠質(zhì)瘤，腫瘤體積為3cm³
“目前無癥狀，且生活如常，腫瘤并沒有對我的生活造成任何影響。而且如果手術(shù)，就需承擔(dān)起手術(shù)的風(fēng)險，島葉毗鄰重要功能區(qū)和血管，順利切除島葉膠質(zhì)瘤充滿挑戰(zhàn)。誰能確定手術(shù)后比手術(shù)前情況好呢，畢竟我現(xiàn)在還可以正常生活以及工作。”出于這樣的考慮，陳女士一保守就是6年，定期隨訪，包括每12個月進行一次MRI檢查。這6年間，陳女士和正常人一樣享受家庭生活、工作也不斷前進。六年間沒有出現(xiàn)任何癥狀(特別重要的是，無癲癇發(fā)作)，也沒有進行任何治療(無抗癲癇藥物)。
低級別膠質(zhì)瘤通常處于非活動狀態(tài)，但是不少腫瘤較終會演變成致命性的高級別膠質(zhì)瘤。陳女士在隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤正在緩慢持續(xù)增長，較終于2014年2月轉(zhuǎn)正至對其手術(shù)有把握的神經(jīng)外科中心進行咨詢。當(dāng)時，醫(yī)院使用專用軟件(Myrian,Intrasense)回顧性計算了一開始和較后一次MRI檢查的腫瘤體積。在一開始影像學(xué)研究(2008年5月)中，腫瘤體積為3cm³(圖1)，而在較后一次影像學(xué)研究(2013年11月)中，病變體積為11cm³(圖2)。平均腫瘤直徑生長速度為每年1.8 mm，這符合低級別膠質(zhì)瘤的自然進程（Therefore,the mean spontaneous velocity of diametric expansion before firstline treatment,i.e.,the slope of the mean tumor diameter growth curve deduced using the methodology detailed by Pallud et al.,was 1.8 mm/year.）。在與患者及其家人的訪談結(jié)束時，由于多年來腫瘤體積的客觀增加，決定并計劃于2014年4月進行手術(shù)。
圖2：2013年11月軸向FLAIR MR圖像顯示，腫瘤生長緩慢但客觀可見。體積為11cm³。
術(shù)前評估：11cm³發(fā)展到21cm³，且出現(xiàn)惡化可能
術(shù)前神經(jīng)系統(tǒng)檢查結(jié)果正常。此外，由訓(xùn)練有素的神經(jīng)心理學(xué)家進行的神經(jīng)認(rèn)知評估顯示，在執(zhí)行功能、社會(心理化)和空間認(rèn)知、實踐和視覺感知能力、語言和工作記憶等各個領(lǐng)域都沒有認(rèn)知障礙。然而,進行手術(shù)的前一天MRI顯示腫瘤體積快速增長到21cm³,表明急性加速度的增長速率,增長率約13毫米/年,相比之前的1.8毫米/年，腫瘤進程情況符合高級別膠質(zhì)瘤自然史。而且，腫瘤還累及右側(cè)額蓋。此外，影像學(xué)研究顯示在豆?fàn)詈饲巴鈧?cè)部分突然出現(xiàn)“環(huán)狀”增強，支持惡性轉(zhuǎn)化的可能性(圖3)。
圖3：術(shù)前即刻軸向FLAIR(左)和2014年4月軸向增強T1加權(quán)(右)磁共振圖像顯示腫瘤體積迅速增大(21cm³)，在豆?fàn)詈说那巴鈧?cè)部分突然出現(xiàn)“環(huán)狀”對比增強。
陳女士進行了清醒開顱了，術(shù)后過程順利，沒有神經(jīng)系統(tǒng)惡化。神經(jīng)病理學(xué)診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(WHO 4級)。分子分析顯示IDH1突變、MGMT甲基化和1p19共缺失。隨后接受了同步放療和化療(Stupp方案)。雖然手術(shù)順利，但是還是無法避免膠母的反復(fù)復(fù)發(fā)以及惡性預(yù)后，生存期的提高也有限，這個時候只能試著接受放化療，盡可能地延長患者壽命。
腫瘤不等人！如今，后悔莫及的陳女士以及無法回到初次發(fā)現(xiàn)腫瘤的時候，錯失了較佳手術(shù)時機，只能眼睜睜看著自己喪失了長期生存的機會。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中位生存期僅12-15個月（雖然有各種形式的診斷后存活率），目前能做的是想辦法尋找前沿的放化療甚至是靶向治療、免疫治療等。
低級別膠質(zhì)瘤是良性腫瘤嗎？
低級別膠質(zhì)瘤是一類不常見的、WHO分類為I和II級的、原發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，主要指低度惡性的膠質(zhì)瘤，而不是良性膠質(zhì)瘤。通常處于非活動狀態(tài)，但是不少腫瘤較終會演變成致命性的高級別膠質(zhì)瘤。由于此類腫瘤具有漫長的無癥狀自然史，對那些病灶局限、癥狀輕的病人，往往預(yù)后較好。
低級別膠質(zhì)瘤該手術(shù)還是該觀察，哪一項選擇的療效更佳？如果有癥狀就應(yīng)該切除。無癥狀的話，很多醫(yī)生認(rèn)為不該切除，但如果不切除，可能腫瘤生長后會失去較佳治療機會。因此，低級別膠質(zhì)瘤患者大多都會面對腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化等心理壓力，焦慮加重和與健康相關(guān)的生活質(zhì)量下降。想要手術(shù)的患者，位置手術(shù)風(fēng)險大，害怕切不干凈甚至不做沒有癥狀，做了手術(shù)容易反而造成肢體癱瘓等風(fēng)險；不愿意手術(shù)的患者害怕腫瘤長大，害怕腫瘤惡化；無癥狀的患者害怕原本正常的生活會因手術(shù)帶來不可評估額的風(fēng)險，因為任何手術(shù)都存在風(fēng)險……
偶然發(fā)現(xiàn)、無癥狀的低級別膠質(zhì)瘤也會發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化
盡管缺乏I類證據(jù)，但現(xiàn)代文獻中越來越多的數(shù)據(jù)支持較大切除對總生存率的影響。因此，手術(shù)是目前優(yōu)選的治療方法。手術(shù)主張保留患者神經(jīng)功能狀態(tài)下順利、較大范圍地切除腫瘤。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)偶發(fā)性無癥狀低級別膠質(zhì)瘤的自然史與癥狀性低級別膠質(zhì)瘤的自發(fā)病程相似，即伴有持續(xù)的生長和惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險。這就是為什么越來越多的神經(jīng)外科醫(yī)生提議對無癥狀低級別膠質(zhì)瘤進行手術(shù)。事實上，初步報告顯示，由于腫瘤體小，無癥狀低級別膠質(zhì)瘤患者的切除范圍(EOR)高于有癥狀的低級別膠質(zhì)瘤患者。盡管如此，無癥狀低級別膠質(zhì)瘤的手術(shù)時機尚未明確，因為無法評估何時會發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。
有趣的是，較近對無癥狀低級別膠質(zhì)瘤的自發(fā)病程進行了研究，結(jié)果顯示該實體在全部病例中都是一種進行性腫瘤，直徑擴張的中位速度約為3.5 mm/年(即，與癥狀性低級別膠質(zhì)瘤的增長速度接近)，并導(dǎo)致在發(fā)現(xiàn)后的中位間隔48個月向癥狀性低級別膠質(zhì)瘤的臨床轉(zhuǎn)化。Potts等人根據(jù)35個無癥狀低級別膠質(zhì)瘤患者的經(jīng)驗證實了類似的增長率。這些數(shù)據(jù)表明無癥狀低級別膠質(zhì)瘤是不穩(wěn)定的。較重要的是，在Pallud等人的系列研究中，近三分之一的病例(14/47)在發(fā)現(xiàn)后的中位間隔5.7年出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化，4例患者在發(fā)現(xiàn)病變后的中位間隔8.9年死亡。在同一系列中，在11例無癥狀低級別膠質(zhì)瘤患者的一系列手術(shù)中，27%的病例在腫瘤中間發(fā)現(xiàn)有微小的間變伴內(nèi)皮細(xì)胞增生，表明在出現(xiàn)任何癥狀之前就可能發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化。
研究數(shù)據(jù)來源：Acute progression of untreated incidental WHO Grade II glioma to glioblastoma in an asymptomatic patient.J Neurosurg 124:141–145,2016
陳女士從無癥狀的低級別膠質(zhì)瘤進展為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。雖然眾所周知，約10%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤來自WHO 2級腫瘤，但觀察到低級別膠質(zhì)瘤急性、直接惡化為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，而沒有經(jīng)過WHO 3級膠質(zhì)瘤(所謂“間變性轉(zhuǎn)化”)的情況少見。這種少見的情況表明這種進展成膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可以發(fā)生在癥狀出現(xiàn)之前。這個病例告訴我們，沒有癥狀并不能防止惡性轉(zhuǎn)化。事實上，與術(shù)前神經(jīng)功能檢查相比，即使在術(shù)后，在組織學(xué)證實惡性轉(zhuǎn)化后，陳女士也沒有出現(xiàn)癲癇發(fā)作、神經(jīng)功能障礙或神經(jīng)認(rèn)知障礙。此外，本病例顯示，無癥狀低級別膠質(zhì)瘤，即病變持續(xù)數(shù)年，緩慢生長速度約1.8 mm/年，也可能不經(jīng)過WHO 3級膠質(zhì)瘤的過度，就急性發(fā)展為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。
偶然發(fā)現(xiàn)、無癥狀的低級別膠質(zhì)瘤需要立即手術(shù)嗎？
腫瘤較大或有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者，通常需要立即手術(shù)切除腫瘤。腫瘤較小以及癥狀輕微的病人，究竟是立即切除還是延遲手術(shù)，仍存在爭議。很多研究者傾向于在確診為低級別膠質(zhì)瘤后，做順利范圍內(nèi)的較大切除。研究提示，此方法能夠提高患者的生存期。當(dāng)無癥狀時，還需要立即手術(shù)嗎？
膠質(zhì)瘤早期可能沒有癥狀，甚至在腫瘤生長到較大體積時都沒有癥狀，因此臨床癥狀并不是決定是否需要手術(shù)的關(guān)鍵條件。對于膠質(zhì)瘤，早診斷、早治療，可以明顯提高治療效果。特別是惡性程度高的腫瘤，常于短期內(nèi)迅速進展。等到出現(xiàn)癥狀時，往往提示腫瘤已經(jīng)較大，出現(xiàn)了顱內(nèi)壓增高，或者對功能區(qū)已經(jīng)造成了壓迫或者侵犯，手術(shù)風(fēng)險也有所增加，甚至腫瘤的病理級別也發(fā)生了改變。膠質(zhì)瘤晚期，如果神經(jīng)功能損傷大、全身狀態(tài)差，不但手術(shù)困難，危險性大，已經(jīng)造成的神經(jīng)功能障礙已是難以恢復(fù)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。
盡管對于陳女士的案例，我們不能斷言早期手術(shù)可以防止其腫瘤的惡化，但我們可以假設(shè)早期手術(shù)可以提供更大的切除范圍(EOR)。事實上，已經(jīng)有研究表明，由于腫瘤體小，無癥狀低級別膠質(zhì)瘤患者的EOR高于有癥狀的低級別膠質(zhì)瘤患者。INC旗下組織國際神經(jīng)外科顧問團成員、美國神經(jīng)外科學(xué)會主席Mitchel Berger教授聯(lián)合多位教授，基于從美國、法國、意大利三個國家，四個專門的神經(jīng)腫瘤學(xué)中心收集臨床數(shù)據(jù)，以確定影響早期接受無癥狀LGG手術(shù)的患者的預(yù)后和存活率的因素。研究發(fā)現(xiàn)：對于無癥狀低級別膠質(zhì)瘤患者而言，早期手術(shù)是順利的，并且正在成為好轉(zhuǎn)無癥狀患者生存預(yù)后的較佳臨床選擇。綜上所述，研究支持對無癥狀患者進行早期手術(shù)治療，以在惡性轉(zhuǎn)化前較大限度地提高EOR。
論文截圖
盡管早期手術(shù)重要，但仍然有很多影像診斷為低級別膠質(zhì)瘤的患者因為病變小，沒有癥狀或者擔(dān)心手術(shù)風(fēng)險一直在采取觀望。由于低級別膠質(zhì)瘤難免惡性進展，對于種種原因不愿意手術(shù)的患者，較遲要在惡性進展之前或者惡性進展時干預(yù)。這就要求密切隨訪。
低級別膠質(zhì)瘤患者觀望的時候應(yīng)該注意什么？
1、磁共振影像學(xué)復(fù)查：注意每6-12月！復(fù)查！至少為磁共振平掃+增強。觀察各個序列上腫瘤信號變化、增長速度。若有可疑進展時，可加做灌注、波普、蛋氨酸PET確認(rèn)。較好在同一家醫(yī)院檢查，便于對比。信號發(fā)生改變或者代謝增高，提示惡性進展可能，不建議再觀察。
2、腫瘤增長速度：低級別膠質(zhì)瘤的中位生長速度為4mm/年（2.2-5.5mm/年），腫瘤增長速度加快，發(fā)生惡性進展的可能性大，當(dāng)生長速度大于8mm/年時高度提示惡性進展。增長速度快或者增快的患者提示惡性進展，不建議再觀察。
國外的腦科學(xué)曾利用擴散生長模型模擬腦腫瘤生長，并得出如下圖像，它演示了一個本來邊界清晰、影響范圍不算特別大的腦瘤經(jīng)過一段時間的發(fā)展可能會演變成邊界不清、波及范圍更廣的全過程，這也說明了腫瘤不僅會生長，還較有可能升級惡化！
3、癥狀觀察：由于大腦功能代償，低級別膠質(zhì)瘤可以沒有任何癥狀；腫瘤生長速度增快或惡性進展時，可以失代償出現(xiàn)局灶神經(jīng)功能、認(rèn)知功能障礙等。伴隨腫瘤進展，可能出現(xiàn)癲癇癥狀或者癲癇控制越來越困難。出現(xiàn)癥狀的患者，不建議再觀察。
總結(jié)：總之，對于膠質(zhì)瘤的治療,應(yīng)該在手術(shù)較大化切除并明確病理診斷后,采取個體化的輔助治療,如單純放療或單純化療、放療聯(lián)合化療，或觀察復(fù)發(fā)時再放療或化療。不正規(guī)的放療和化療有可能會造成治療后并發(fā)癥發(fā)生率大大增加,無端增加了放療和化療的風(fēng)險,治療效果得不到可靠的確定。保守還是主動進攻，都各有風(fēng)險！醫(yī)生畢竟不是親屬，只能告知利弊，患者自己權(quán)衡選擇，愿病者都可以找到那位可祛病痛、排憂解難、保駕護航的較佳醫(yī)者。
對于膠質(zhì)瘤等腦瘤的手術(shù)，應(yīng)力爭實現(xiàn)確定順利下的全切腫瘤，而不應(yīng)簡簡單單進行腫瘤部分切除就“適可而止”，再配合術(shù)后輔助、康復(fù)等治療，這樣才有可能獲得較好的生存。在手術(shù)前，患者、家屬和醫(yī)護應(yīng)進行深入溝通，明確手術(shù)風(fēng)險，在全切、功能保護之間盡量達成一致。
參考資料：DOI:10.3171/2014.12.JNS141851.
- 文章標(biāo)題：無癥狀低級別膠質(zhì)瘤，保守治療后惡化為四級，低級別膠質(zhì)瘤惡化概率有多大？
- 更新時間：2022-03-21 15:35:45
