腦膠質(zhì)瘤中髓源性控制細胞的表現(xiàn)及特征。近年來，免疫治療在實體瘤中的研究和應(yīng)用備受關(guān)注，其中腫瘤誘導(dǎo)的免疫控制在免疫治療中起著重要作用。髓源性控制細胞作為一種控制性免疫細胞，也影響著膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。目前的研究表明，髓源性控制細胞通過高表達精氨酸酶-1(arginase1、ARG-1)、誘導(dǎo)一氧化氮合酶、活性氧等方式增加了各種腫瘤患者的外周血和腫瘤組織的表現(xiàn)。，誘導(dǎo)免疫控制因子(如IL-10)的分泌和調(diào)節(jié)性T細胞(Tregulatorycels、Treg)，從而控制身體的抗腫瘤作用，促進腫瘤的進展。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血腦屏障可以在程度上限制外周血液中髓源性控制細胞滲透到膠質(zhì)瘤中，但髓源性控制細胞在膠質(zhì)瘤中仍然起著重要的免疫控制作用。

　　髓源性控制細胞在膠質(zhì)瘤患者外周血和腫瘤組織中的表現(xiàn)差異

　　GIELEN等研究表明，膠質(zhì)母細胞瘤(Glioblastoma、GBM)患者血液中的M-髓源性控制細胞和PMN-髓源性控制細胞明顯高于健康對照組，膠質(zhì)瘤細胞懸液中的髓源性控制細胞完全由CD15+PMN-髓源性控制細胞組成；MOYES等研究發(fā)現(xiàn)，CD15+細胞主要分布在血管周圍；這也在程度上反映了髓源性控制細胞可以通過血腦屏障從血液滲入腫瘤組織。另一項研究表明，GBM中82%為CD14-CD15+PMN-髓源性控制細胞，其次是Lin-E-髓源性控制細胞(15%)和髓源性控制細胞(3%)。

　　在GBM患者的外周血液中，髓源性控制細胞仍以PMN-髓源性控制細胞為主，具有較高的T細胞控制能力。外周血和腫瘤組織中髓源性控制細胞的含量和亞型存在差異：一方面，由于髓源性控制細胞不同亞型的構(gòu)象差異，血腦屏障的通過率可能不同；另一方面，髓源性控制細胞的不同亞型可能不同程度地受到腫瘤細胞分泌的細胞因子和趨化因子的控制。

　　腦膠質(zhì)瘤中髓源性控制細胞的滲透和聚集

　　腫瘤微環(huán)境中有多種細胞因子和趨化因子，不僅可以作用于腫瘤細胞，還可以直接或間接影響腫瘤微環(huán)境中免疫細胞的滲透和聚集。CC趨化因子-2(C-CChemokineligand2、CCL-2)作為趨化因子，可以通過來源于腫瘤的CCL-20和骨保護素誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞和巨噬細胞的分泌，并通過CCR4和CCR2招募M-髓源性控制細胞參與膠質(zhì)瘤微環(huán)境的免疫控制。

　　研究表明，CCL-2的表達水平與患者的總生存期和膠質(zhì)瘤的惡性程度相關(guān)，這進一步證明了CCL-2在髓源性控制細胞腫瘤浸潤過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。此外，半乳糖凝集素1（Galectin1、Gal-1）作為膠質(zhì)瘤細胞分泌的細胞因子之一，參與先天性和適應(yīng)性抗腫瘤免疫過程。BAKER證實，與表達Gal-1的GL261膠質(zhì)瘤相比，未表達Gal-1的腫瘤組織中髓源性控制細胞的滲透水平增加了約7倍，可誘導(dǎo)大量自然殺傷細胞滲透到腫瘤組織中，發(fā)揮抗腫瘤作用；髓源性控制細胞滲透主要發(fā)生在早期Gal-1缺陷的膠質(zhì)瘤中。

　　除了腫瘤微環(huán)境中的細胞因子和趨化因子調(diào)節(jié)髓源性控制細胞浸潤外，LIAO認為外源因素(如地塞米松)還可以促進髓源性控制細胞滲透到膠質(zhì)瘤組織中，提高髓源性控制細胞的控制活性；但也有學者認為地塞米松與髓源性控制細胞腫瘤浸潤無關(guān)，沒有發(fā)現(xiàn)地塞米松的治療時間影響鈣結(jié)合蛋白S100A8/9或精氨酸酶的表達。這種差異可能是由于地塞米松對髓源性控制細胞浸潤的調(diào)節(jié)與腫瘤惡性程度有關(guān)。

　　研究發(fā)現(xiàn)，地塞米松在WHOI級膠質(zhì)瘤和GBM組織中比非腫瘤性腦組織和WHOII~II級膠質(zhì)瘤更能促進髓源性控制細胞滲透到腫瘤中。這些結(jié)果表明，地塞米松可以在程度上促進髓源性控制細胞在血液中的聚集和滲透到腫瘤組織中，并與腫瘤的惡性程度有潛在的相關(guān)性。然而，髓源性控制細胞中地塞米松的分化、遷移和滲透的具體機制需要進一步研究。

　　腦膠質(zhì)瘤中3髓源性控制細胞的免疫控制功能

　　腫瘤免疫逃逸的機制之一是腫瘤微環(huán)境中髓源性控制細胞的擴張。深入了解髓源性控制細胞的免疫控制功能，可以為進一步開展免疫治療提供前提和基礎(chǔ)。發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的CD4+效應(yīng)記憶T細胞可以高水平表達程序性細胞死亡蛋白1(programedcelldeathprotein1、PD-1)，其配體PD-L1在膠質(zhì)瘤相關(guān)PMN-髓源性控制細胞上的表現(xiàn)也明顯提高；這表明PMN-髓源性控制細胞可能通過參與PD-1/PD-L1免疫檢查點控制機制阻礙T細胞增殖，并在GBM中發(fā)揮免疫控制功能。

　　膠質(zhì)瘤干細胞樣細胞高水平產(chǎn)生巨噬細胞遷移控制因子(macrophagemigratinhibitoryfactor，MIF)，并可通過受體CXCR2依賴增加髓源性控制細胞中ARG-1的表達，減少瘤內(nèi)細胞毒性T細胞(cytotoxictlymphocyte，CTL)的滲透，從而降低CTL對腫瘤細胞的殺傷作用。與此同時，研究證實，血液來源PMN-髓源性控制細胞是目前表達ARG的主要細胞群，對T細胞功能有很強的控制作用。此外，CD124還可以介導(dǎo)IL-13誘導(dǎo)髓源性控制細胞產(chǎn)生ARG，通過IL-4Ra依賴控制T細胞增殖，從而實現(xiàn)髓源性控制細胞介導(dǎo)的免疫控制。因此，血漿中ARG-1和粒細胞聚落刺激因子(granuloloystingfactorator，G-SCSARARacracragragragragemintintintory)的升高水平可能對促進髓源性控制細胞控制因子的功能起到重要作用，從而產(chǎn)生免疫控制作用。

　　研究表明，使用環(huán)氧化酶-2(cycloxygenase-2，COX-2)控制劑可以控制腺素2(PGE2)的產(chǎn)生，從而減少腫瘤微環(huán)境中髓源性控制細胞的擴增，髓源性控制細胞擴增減少的效果與腫瘤微環(huán)境中CXCL-10和CTL的增加是一致的。因此，髓源性控制細胞可以通過參與COX-2-PGE2來限制腫瘤中CTL的滲透，從而在膠質(zhì)瘤細胞的發(fā)育中發(fā)揮免疫控制作用。

　　綜上所述，髓源性控制細胞作為腫瘤微環(huán)境中免疫控制細胞的亞群，通過參與多種方式控制T細胞活性，從而促進腫瘤細胞的免疫逃逸過程。因此，通過干預(yù)或解除髓源性控制細胞的功能，必然會在程度上為免疫治療奠定療效基礎(chǔ)。

　　靶向髓源性控制細胞腦膠質(zhì)瘤免疫治療

　　在膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境中，髓源性控制細胞在多種因素的作用下聚集活化，控制機體的抗腫瘤免疫功能，參與腫瘤免疫逃逸；因此，直接或間接靶向髓源性控制細胞的免疫治療可能會為膠質(zhì)瘤的免疫治療提供新的思路。由于膠質(zhì)瘤干細胞樣細胞產(chǎn)生的MIF可以通過受體CXCR2的依賴增加髓源性控制細胞中ARG-1的表達，減少腫瘤中滲透的CTL。使用MIF控制劑蘿卜硫素時，可控制正常CD14+單核細胞向髓源性控制細胞的轉(zhuǎn)化；因此，MIF可以減少腫瘤中滲透的髓源性控制細胞，增加腫瘤中的CTL滲透，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

　　此外，研究表明，通過減少腫瘤組織中的Gal-1表達，可以減少腫瘤浸潤的髓源性控制細胞，延長荷瘤鼠的生存期；COX-2通道促進髓源性控制細胞擴張及其在腫瘤微環(huán)境中的積累，限制CTL的腫瘤浸潤，促進膠質(zhì)細胞的發(fā)育；趨化因子CCL-2可以通過CCR4和CCR2籌集M-髓源性控制細胞浸潤腫瘤，這在動物實驗中得到了證實。

• 文章標題：腦膠質(zhì)瘤中髓源性控制細胞的特征
• 更新時間：2022-01-14 14:51:35