BKC和膠質(zhì)瘤膠質(zhì)瘤組織。BKC表達(dá)特異性高，表達(dá)水平與腫瘤惡性程度高度相關(guān)。不僅如此，BKC還與膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡壞死、增殖遷移、腫瘤放化療、免疫治療等過程密切相關(guān)。

　　1BKC和膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡壞死。

　　Bury指出蛇孢菌素A(ophiobolinA、op-A)可導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma、GBM)細(xì)胞死亡，而BKCA通道也可誘發(fā)GBM中類似的細(xì)胞死亡現(xiàn)象，進一步研究發(fā)現(xiàn)OP-A通過控制BKCA通道的活性而導(dǎo)致GBM死亡，但這種程序性死亡不同于經(jīng)典的凋亡，它不涉及凋亡的典型特征，如核固縮。DNA片段化或凋亡蛋白酶的活化過程，但需要一種新的合成蛋白質(zhì)參與，這種現(xiàn)象的原因可能與細(xì)胞中鉀離子平衡的損害有關(guān)。

　　BKCa通道開放劑激活BKC可誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡的機制是使細(xì)胞外Ca2+流入細(xì)胞，增加細(xì)胞中鈣離子的濃度，然后激活鈣蛋白酶，較終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。BKCa通道開放劑誘導(dǎo)凋亡的途徑是通過非典型的凋亡途徑誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞死亡，因為這種凋亡過程不涉及DNA片段化。使用凋亡蛋白酶控制劑后，細(xì)胞死亡率沒有降低。此外，Hoa等發(fā)現(xiàn)大鼠T9膠質(zhì)瘤細(xì)胞可通過釋放活性氧導(dǎo)致凋亡，這一過程的啟動取決于BKC。

　　2BKC和膠質(zhì)瘤的增殖和遷移。

　　BKC可以改變細(xì)胞體積和形態(tài)。細(xì)胞膜的收縮。細(xì)胞周期過程影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖和遷移，細(xì)胞膜內(nèi)外離子濃度差是促進遷移的重要生理過程。Sontheimer發(fā)現(xiàn)，BKCa通道在膠質(zhì)瘤遷移中起著重要作用。可能的機制是，在細(xì)胞鈣離子濃度增加后，BKCa和CIC-3通道被激活并釋放K+和CL-離子，導(dǎo)致細(xì)胞體積迅速縮小，促進細(xì)胞通過狹窄細(xì)胞外間隙的能力，從而增強腫瘤的入侵和轉(zhuǎn)移能力。當(dāng)使用KCA通道特異性控制劑時。CL-通道相對特異性控制劑后，膠質(zhì)瘤的入侵和遷移能力降低；此外，膠質(zhì)瘤不能出現(xiàn)腦外轉(zhuǎn)移，因為它不能通過血液轉(zhuǎn)移，通常沿著神經(jīng)纖維或血管周圍的路徑浸潤和轉(zhuǎn)移。

　　Bury還指出，OP-A可以控制GBM細(xì)胞的生長，改變細(xì)胞周期的過程，改變形態(tài)學(xué)，通過減少細(xì)胞增殖和遷移控制GBM細(xì)胞的入侵。此外，離子通道的突變還可以促進細(xì)胞遷移和入侵。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞也具有BKCa通道的高表現(xiàn)，與膠質(zhì)瘤遷移有關(guān)。GBM的高攻擊潛力主要來自干細(xì)胞庫；這些干細(xì)胞與神經(jīng)元干細(xì)胞具有共同的特性，具有廣泛增殖、自我更新和多向分化的能力。這表明膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展在干細(xì)胞階段存在一些癌基因。隨著干細(xì)胞分化過程的變化和環(huán)境的變化，癌基因的激活和控制癌基因的失活導(dǎo)致了膠質(zhì)瘤的發(fā)生和發(fā)展。

　　3BKC和膠質(zhì)瘤放化療。

　　手術(shù)是治療膠質(zhì)瘤的優(yōu)選，放化療也是不可或缺的重要治療方法。Hoa和其他人發(fā)現(xiàn)BKC有多個剪接變異體，其中膠質(zhì)瘤變異體稱為GBKC，正常腦組織主要表達(dá)BK，GBM組織主要表現(xiàn)為GBK，替莫唑胺可誘導(dǎo)GBK和人類組織相容性抗原表達(dá)增加，控制FasCIN-1制GBM細(xì)胞的生長和遷移。另一方面，替莫唑胺化療后復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤的侵襲性進一步增強，可能是因為復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤GBK表達(dá)更多。體外研究表明，哇巴因作為典型的Na+/K+-ATP酶控制劑，可誘導(dǎo)GBM細(xì)胞壞死凋亡，增強替莫唑胺耐藥癌細(xì)胞株的化療敏感性。X射線照射的T98和U87膠質(zhì)瘤細(xì)胞可以激活BKC，比無電離輻射的膠質(zhì)瘤細(xì)胞具有更強的遷移性。這說明BKC在膠質(zhì)瘤放化療過程中參與了重要的病理過程，為放化療與離子通道之間如何形成多方位治療架起了理論橋梁。

　　4BKC和膠質(zhì)瘤免疫治療。

　　研究發(fā)現(xiàn)，GBKC在各種膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(D54.LN18.LNZ308.T98G.U87.U251)中表現(xiàn)較高，但表現(xiàn)不同。有趣的是，GBK基因座控制區(qū)含有兩個抗原表位GBK1和GBK2，可以與HLA-A*0201結(jié)合。將GBK1或GBK2肽轉(zhuǎn)移到樹突狀細(xì)胞，然后刺激幼稚的CD8+細(xì)胞，成功產(chǎn)生HLA-A2限制性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)，不僅能殺死全部表達(dá)GBK的人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞，還能殺死其他HLA-A2/GBK腫瘤細(xì)胞。因此，腫瘤相關(guān)離子通道的免疫靶向可能是靶向膠質(zhì)瘤浸潤性等癌癥治療的新方法。

　　替莫唑胺可誘導(dǎo)GBK和HLA表達(dá)增加，控制FasCIN-1的表達(dá)，而去除FasCIN-1基因使膠質(zhì)瘤細(xì)胞更容易被GBK特異性CTL殺死，因為它們失去了防御性微絨毛的保護，使這些細(xì)胞成為GBK特異性CTL更好的重要目標(biāo)。Hoa和其他T9細(xì)胞長期激活BKC死亡，發(fā)現(xiàn)全部接種這些細(xì)胞的大鼠對T9膠質(zhì)瘤細(xì)胞都有不同的免疫力；注射X射線導(dǎo)致凋亡的T9細(xì)胞不能產(chǎn)生免疫效應(yīng)。這表明腫瘤細(xì)胞可以通過長時間的體外活化來殺死，處理后的細(xì)胞可以作為功能滅活的自體疫苗接種給膠質(zhì)瘤患者，作為治療抗體起到免疫治療的作用。

　　隨著現(xiàn)代基因組技術(shù)的發(fā)展，目前正在開發(fā)的抗體很多，如表皮生長因子受體、細(xì)胞粘合素C、非轉(zhuǎn)移性黑色素瘤蛋白糖蛋白B、血管內(nèi)皮生長因子、神經(jīng)細(xì)胞粘合分子、神經(jīng)節(jié)苷脂、多藥耐藥蛋白3等。值得一提的是，西妥昔單抗、尼妥珠單抗、貝伐單抗等多種單克隆抗體正在研究用于治療膠質(zhì)瘤。

　　5BKC和膠質(zhì)瘤患者預(yù)后。

　　BKCa通道的表達(dá)與膠質(zhì)瘤的病理水平呈正相關(guān)。膠質(zhì)瘤WHO分級越高，預(yù)后越差。然而，Wang發(fā)現(xiàn)KCNMA1的基因表達(dá)與膠質(zhì)瘤分級呈負(fù)相關(guān)，膠質(zhì)瘤患者的存活時間與KCNMA1的表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)。此外，雖然KCa1通道在膠質(zhì)瘤細(xì)胞系中表達(dá)，但只有10.2%的患者在患者中表達(dá)，這種上升與患者預(yù)后的變化無關(guān)。Ben研究了特定離子通道阻斷劑與GBM風(fēng)險和生存的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)GBM患者使用特定離子通道阻滯劑與GBM風(fēng)險無關(guān)，但胺碘酮治療患者的生存率下降。

　　此外，Joshi認(rèn)為離子通道突變是癌變的誘因。GBM患者組織中離子通道基因突變率高，可促進細(xì)胞遷移和入侵，影響患者生存率。造成這種差異的原因：一是膠質(zhì)瘤細(xì)胞系不能很好地代表原發(fā)性GBM；二是離子通道功能結(jié)構(gòu)的多樣性；三是個體差異。因此，尋找特異性預(yù)后相關(guān)因素至關(guān)重要。

• 文章標(biāo)題：BKC和膠質(zhì)瘤膠質(zhì)瘤組織。
• 更新時間：2021-11-16 11:18:09