膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)較常見(jiàn)的原發(fā)性腫瘤之一。根據(jù)國(guó)際衛(wèi)生組織(WHO)制定的標(biāo)準(zhǔn)，并基于各種組織病理學(xué)特征和預(yù)后因素，膠質(zhì)瘤可分為四個(gè)不同的等級(jí)(I-IV)。ⅰ級(jí)包括毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤；彌漫性或間變性星形細(xì)胞瘤和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤被歸類為二至三級(jí)，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤被歸類為較惡性級(jí)別(四級(jí)) 。盡管有前沿的多模式治療策略，包括的手術(shù)、放療和化療，但GBM患者預(yù)后不佳，中位總生存時(shí)間為 16個(gè)月。當(dāng)癌細(xì)胞暴露于各種化療劑和/或細(xì)胞控制劑。此外，免疫細(xì)胞(具有關(guān)鍵活性)向腫瘤區(qū)域的滲透有助于建立免疫控制腫瘤微環(huán)境(TME)，以促進(jìn)腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移和對(duì)癌癥療法的抗性。

　　癌癥維持和復(fù)發(fā)的干細(xì)胞理論在許多年前就已經(jīng)提出，并且該理論的前提一直得到在造血系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤。腫瘤由小而少見(jiàn)的細(xì)胞亞群組成，具有干細(xì)胞樣特性，如自我更新、多譜系分化潛力和對(duì)常規(guī)治療的耐藥性。在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，類似于其他類型的癌癥，一些研究已經(jīng)確定并分離了具有腫瘤起始特性的干細(xì)胞。雖然這些多能細(xì)胞的起源尚未明確，但GSCs被認(rèn)為位于腫瘤發(fā)生的較高層次，具有誘導(dǎo)血管生成、轉(zhuǎn)移和調(diào)節(jié)治療反應(yīng)的潛力。此外，由于增強(qiáng)的DNA修復(fù)能力，干細(xì)胞從常規(guī)治療應(yīng)激中快速恢復(fù)，這導(dǎo)致膠質(zhì)瘤患者的耐藥性和較終疾病復(fù)發(fā)。由于神經(jīng)干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤的發(fā)生中起著關(guān)鍵作用，人們?cè)诎l(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞獨(dú)特的細(xì)胞特征和遺傳途徑方面取得了很大進(jìn)展。

　　細(xì)胞表面分子在干細(xì)胞上差異表達(dá)，并在功能上與干細(xì)胞的維持相關(guān)，是分選和靶向GSC群體的理想標(biāo)記。用于定義GSCs的經(jīng)典生物標(biāo)志物是CD133。CD133+膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群表現(xiàn)出增強(qiáng)的自我更新和增殖特性體外并且這些細(xì)胞能夠在腦中引發(fā)腫瘤，該腫瘤保留了原始供體的同質(zhì)組織學(xué)特征。此外，GSC還顯示CD15、CD36、CD44和CD49F/整聯(lián)蛋白標(biāo)記，表明有可能通過(guò)針對(duì)這些表面標(biāo)記的特異性單克隆抗體靶向GSC。然而，這些表面標(biāo)記也在正常神經(jīng)干細(xì)胞(NSCs)上表達(dá)。此外，更糟糕的是，盡管在某些膠質(zhì)瘤細(xì)胞亞群中有干細(xì)胞樣行為的功能證據(jù)，但對(duì)GSCs表面標(biāo)志物的定義一直具有挑戰(zhàn)性。例如，一些的CD133−據(jù)報(bào)道，神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞是較惡性的表型，具有更強(qiáng)的腫瘤促進(jìn)潛能。越來(lái)越多的證據(jù)表明，許多重要的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑參與了GSCs的維持。較值得注意的是Notch、Sonic Hedgehog、Wnt/β-連環(huán)蛋白、Akt和STAT3信號(hào)通路。然而，很難針對(duì)這些途徑，因?yàn)樯窠?jīng)干細(xì)胞和GSCs之間有相當(dāng)大的重疊。

　　眾所周知，細(xì)胞重編程可以通過(guò)強(qiáng)制表達(dá)四種因子將分化的體細(xì)胞轉(zhuǎn)化為誘導(dǎo)型多能干細(xì)胞:SOX2、OCT4、KLF4和c-MYC。受iPSCs技術(shù)和iPSCs與癌癥干細(xì)胞重編程之間的相似性的啟發(fā)，研究人員通過(guò)過(guò)度表達(dá)關(guān)鍵基因POU3F2、SOX2、MILO 2和SALL2，這表明關(guān)鍵的腫瘤促進(jìn)基因?qū)SCs命運(yùn)的影響以及對(duì)膠質(zhì)瘤發(fā)展的進(jìn)一步調(diào)節(jié)。因此，許多在胚胎發(fā)育中具有公認(rèn)功能的轉(zhuǎn)錄因子隨后被鑒定為腫瘤的致癌驅(qū)動(dòng)因子，包括PHF20、SOX2、SOX9和OCT4。值得注意的是，PHF20較初是作為GBM中的腫瘤特異性抗原被發(fā)現(xiàn)的。用PHF20抗體治療的患者明顯優(yōu)于未用抗體治療的患者。我們先前的研究表明，PHF20缺陷的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞不能通過(guò)下調(diào)OCT4而轉(zhuǎn)化為完全重編程的iPSCs，這表明該蛋白對(duì)重編程發(fā)揮主要作用。隨后，發(fā)現(xiàn)PHF20在神經(jīng)源性腫瘤中大量表達(dá)，并通過(guò)上調(diào)SOX2和OCT4的表達(dá)，進(jìn)一步增強(qiáng)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的自我更新和腫瘤啟動(dòng)能力而在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮重要作用。值得注意的是，先前的研究表明，在GSCs亞群中SOX2和SOX9高表達(dá)，并且這些蛋白質(zhì)對(duì)于GSC維持是重要的。此外，包括我們正在進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)在內(nèi)的較新研究表明，SOX2、SOX9和OCT4的缺失會(huì)損害GSCs的活性并延遲腫瘤發(fā)生的開(kāi)始ENREF_35。總之，這些研究證明了PHF20-SOX2-SOX9-OCT4軸在GSCs攻擊行為中的關(guān)鍵作用。此外，詢問(wèn)這些特定干細(xì)胞基因在不同環(huán)境中的相互作用，可能會(huì)對(duì)確定膠質(zhì)瘤的起源有所幫助，并為我們提供針對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞的新的治療選擇。

　　結(jié)論

　　近年來(lái)針對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)瘤干細(xì)胞和微環(huán)境的研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展關(guān)鍵依賴于這兩個(gè)成分的功能。腫瘤床內(nèi)的各種成分，如GSCs、不同類型的免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子和其他分子，相互協(xié)調(diào)，有助于形成更具支持性的TME效應(yīng)，從而促進(jìn)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。對(duì)干細(xì)胞和TME引起的免疫控制表型的進(jìn)一步研究將提供機(jī)會(huì)，不僅實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤生物學(xué)更多方位的理解，而且開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤發(fā)展?jié)撛谌觞c(diǎn)的特定醫(yī)學(xué)療法，并以更合適的方式攻擊腫瘤細(xì)胞。例如，各種臨床前研究清楚地表明，與單獨(dú)的常規(guī)化療相比，聯(lián)合免疫療法(如疫苗、Treg耗竭或免疫檢查點(diǎn)阻斷)與化療一起具有更深遠(yuǎn)的結(jié)果。然而，除了目前免疫治療和膠質(zhì)瘤研究的進(jìn)展之外，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定不同亞型膠質(zhì)瘤的不同生物學(xué)過(guò)程和免疫控制前景，以進(jìn)一步建立更前沿和個(gè)性化的治療策略。

• 文章標(biāo)題：干細(xì)胞在膠質(zhì)瘤治療中的作用
• 更新時(shí)間：2021-04-16 11:44:29