室管膜瘤是一種發(fā)生在兒童和成人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的組織學(xué)定義的腫瘤。兒童室管膜瘤較常見于幕上腦(即大腦半球)或后顱窩(即小腦和腦干)。脊髓室管膜瘤較常見于成年。迄今為止，室管膜瘤的治療仍然是較順利的手術(shù)切除，隨后是適形放射治療?；熤委熓夜苣ち龅暮线m性仍有很大爭議，并在許多正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中繼續(xù)得到評估(美國-ACS 0831，歐洲- SIOP室管膜瘤)。室管膜瘤在臨床上沒有靶向治療，也沒有多中心臨床試驗(yàn)對其進(jìn)行評估。因此，在過去的十年里，存活率只有有限的提高(約80%)，幸存者遭受著與治療相關(guān)的手術(shù)和放療的副作用。

　　歷史上，組織病理學(xué)特征已被用于診斷室管膜瘤并對其進(jìn)行風(fēng)險分層。然而，在國際衛(wèi)生組織(世衛(wèi)組織)一級腫瘤(即室管膜瘤粘液乳頭狀室管膜瘤)之外，一直未能制定出一致、可靠的標(biāo)準(zhǔn)來評估室管膜瘤患者的生存率。對室管膜瘤組織病理學(xué)分級缺乏一致性的失望促使臨床醫(yī)生和研究人員利用不偏不倚、敏感的分子方法來開發(fā)可靠的室管膜瘤預(yù)后標(biāo)記，并破譯該疾病的分子生物學(xué)以確定一套靶向治療。

　　室管膜瘤至少由九個不同的亞組組成

　　通過使用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因組學(xué)和表觀基因組學(xué)(稱為“組學(xué)”)技術(shù)對多個室管膜瘤隊(duì)列進(jìn)行獨(dú)自分析，我們現(xiàn)在認(rèn)識到室管膜瘤分為多個臨床和生物學(xué)上不同的亞組。較近的大規(guī)模分析顯示室管膜瘤至少分為九個分子亞組。室管膜瘤分為由主要基因融合定義的腫瘤C11 RF95-RELA(72%的室管膜瘤),和不太頻繁的融合YAP1癌基因與其他基因伙伴，分別稱為圣EPN-RELA和圣EPN-雅普1亞組。原發(fā)性室管膜瘤分為常見的原發(fā)性EPN-甲腫瘤(74%的原發(fā)性室管膜瘤)和相對平衡的基因組，前者的預(yù)后較差，后者的基因組不穩(wěn)定性增加，預(yù)后較好。在ST和PF兩個區(qū)間內(nèi)存在國際衛(wèi)生組織一級分類室管膜下瘤。脊髓室管膜瘤經(jīng)常出現(xiàn)功能喪失NF2突變或缺失，傳統(tǒng)分類為一級或二級，進(jìn)一步由室管膜瘤和粘液乳頭狀室管膜瘤變異體組成。這些室管膜瘤的“組學(xué)”分析研究揭示，在迄今為止分析的較大系列的隊(duì)列中，室管膜瘤由至少9種分子、人口和臨床上不同的疾病實(shí)體組成。他們強(qiáng)調(diào)，除了國際衛(wèi)生組織一級室管膜瘤(即室管膜瘤和粘液乳頭狀室管膜瘤)外，組織病理學(xué)分級沒有評估作用。因此，我們建議在目前的臨床試驗(yàn)之外，不應(yīng)使用二級或三級室管膜瘤的組織病理學(xué)分級對未來患者進(jìn)行風(fēng)險分層。

　　室管膜瘤亞組的臨床整合

　　多個大型室管膜瘤隊(duì)列的分子譜分析(即通過Illumina DNA甲基化分析)允許對分子亞組和臨床變量的影響進(jìn)行分析。一項(xiàng)對四個不同的PF室管膜瘤隊(duì)列的研究表明，雖然放射治療對完全切除的PF-EPN-A腫瘤合適，但對部分切除的PF-EPN-A室管膜瘤患者影響有限。同樣，當(dāng)前的臨床試驗(yàn)隊(duì)列正在解決與其他模式相關(guān)的重要問題，如化療的作用(美國- ACNS0831)，需要在分子亞組的背景下進(jìn)行分析。在PF-EPN-B的情況下，可能存在一群可以僅通過手術(shù)治愈的患者，并且在復(fù)發(fā)的情況下，可以通過放射療法挽救。這增加了未來臨床努力的可能性，以研究針對EPN病患者的降階梯療法。需要對室管膜瘤進(jìn)行類似的分子和多隊(duì)列分析，以驗(yàn)證C11 RF95-RELA和YAP1其他室管膜瘤隊(duì)列中的融合腫瘤及其與生存率和其他臨床參數(shù)的相關(guān)性。與結(jié)果不佳的圣EPN-RELA腫瘤相比，圣EPN-雅普1腫瘤表現(xiàn)良好，因此提示在未來對這種不同的患者群體采用潛在的不同治療方式。因此，我們建議未來的室管膜瘤臨床試驗(yàn)應(yīng)根據(jù)患者的分子特征對其進(jìn)行分層，或至少收集冷凍組織用于未來的分子診斷。

　　室管膜瘤研究中的前景

　　基于組學(xué)的發(fā)現(xiàn)方法確定了室管膜瘤的主要驅(qū)動因素。表觀基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞分析和代謝組學(xué)等其他應(yīng)用能否揭示其他致癌因素，并為室管膜瘤的發(fā)生機(jī)制提供進(jìn)一步的見解？這種分析可能證明在EPN-甲和EPN-乙室管膜瘤的情況下是有用的，在這兩種情況下，經(jīng)常開車的人是未知的。例如，控制景觀已經(jīng)通過組蛋白甲基化圖譜來定義，但是其他表觀遺傳修飾，特別是活躍的表觀基因組標(biāo)記，如H3K27乙?；?？這些活躍轉(zhuǎn)錄的結(jié)構(gòu)域是否能揭示導(dǎo)致致癌激活的重復(fù)性調(diào)節(jié)程序，如在其他腦腫瘤中報道的那樣？在原發(fā)性腫瘤中進(jìn)行的代謝方法是否有助于我們確定原代細(xì)胞培養(yǎng)的較佳條件，從而建立更多的模型，并為治療性篩選開發(fā)平臺？我們是否遺漏了高級基因組測序可能揭示的隱性損傷或突變？我們是否低估了室管膜瘤亞組的異質(zhì)性程度，以及這些腫瘤(如髓母細(xì)胞瘤)由更多的亞型組成？通過研究人員和臨床醫(yī)生之間的持續(xù)合作，致力于國際合作和共享樣本、模型和數(shù)據(jù)，這些問題可以很容易地得到回答。

• 文章標(biāo)題：室管膜瘤的分子治療前景
• 更新時間：2020-12-29 14:45:18