過(guò)去三十年來(lái)，新技術(shù)新材料在手術(shù)室的應(yīng)用已經(jīng)帶來(lái)了外科手術(shù)的進(jìn)步和患者預(yù)后的好轉(zhuǎn)。是新技術(shù)的引入較大好轉(zhuǎn)了癌癥患者腫瘤切除率。

　　INC國(guó)際神經(jīng)外科顧問(wèn)團(tuán)成員教授、加拿大SickKids兒童醫(yī)院腦瘤研究中心主任、國(guó)際神經(jīng)外科雜志《Journal of Neurosurgery》主編James T. Rutka教授在其作為一作者的《Nanosurgical Resection of Malignant Brain Tumors: Beyond the Cutting Edge》論文中解析了其手術(shù)團(tuán)隊(duì)在基因工程小鼠模型中使用手持式拉曼掃描儀探測(cè)及切除四級(jí)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）的可能性。他們表明手持式拉曼掃描儀可以準(zhǔn)確檢測(cè)嵌入的金二氧化硅表面增強(qiáng)拉曼散射納米粒子GBM，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤完全切除。在這個(gè)視角中，我們回顧了神經(jīng)外科的納米技術(shù)，并描述如何將新系統(tǒng)更好地應(yīng)用于手術(shù)室，通過(guò)改變納米顆粒的大小，克服血腦屏障帶來(lái)的障礙，并使納米顆粒結(jié)合物功能化，以盡可能高的濃度達(dá)到目標(biāo)。較后，通過(guò)對(duì)實(shí)際手持拉曼光譜儀設(shè)備本身的調(diào)整，人們可以設(shè)想有一天，“納米外科”手術(shù)將成為外科醫(yī)生裝備的一部分。

　　納米材料與眾多的生物系統(tǒng)過(guò)程相似，其已經(jīng)被認(rèn)可了一段時(shí)間，納米技術(shù)也陸續(xù)用于臨床診斷和治療。在醫(yī)學(xué)應(yīng)用方面，納米材料可被用作藥物運(yùn)載工具，也可作為醫(yī)學(xué)影像造影劑而應(yīng)用于一些診斷設(shè)備。在過(guò)去的十年中，納米醫(yī)學(xué)在外科領(lǐng)域的應(yīng)用在數(shù)量、范圍和設(shè)計(jì)上都在穩(wěn)步增長(zhǎng)。

　　“納米神經(jīng)外科”一詞是較初由Dunn和Black于2003年創(chuàng)造，其描述了納米技術(shù)作為現(xiàn)有局部治療方法的補(bǔ)充的較大潛力，它可以應(yīng)用于神經(jīng)外科領(lǐng)域治療一些包括惡性腦瘤在內(nèi)的神經(jīng)外科疾病患者。比如有專家建議飛秒激光系統(tǒng)、納米針和納米鑷子可能是有用的技術(shù)，這可以從根本上改變神經(jīng)外科的實(shí)踐。

　　與肺癌等其他癌癥相比，惡性腦瘤雖然發(fā)生率相對(duì)較低，但因其腫瘤生長(zhǎng)的位置及侵入式生長(zhǎng)模式，其具有頻繁復(fù)發(fā)、現(xiàn)代療法效果有限、預(yù)后較差的特點(diǎn)。其中以發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）較為典型，其預(yù)后較差，中位生存期為12-15個(gè)月（盡管有各種形式的診斷后存活率）。治療方法一般包括神經(jīng)外科切除、局部放療和常規(guī)化療。由于腫瘤的浸潤(rùn)式生長(zhǎng)，其對(duì)局部放療和化療都有的抵抗力。

　　近年來(lái)，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的神經(jīng)外科治療取得了進(jìn)展，包括開(kāi)發(fā)改進(jìn)的神經(jīng)外科操作系統(tǒng)（圖 1）、植入可生物降解的聚合物和神經(jīng)干細(xì)胞、對(duì)流增強(qiáng)遞送 (CED)、化療藥物的動(dòng)脈內(nèi)遞送，以及使用免疫療法等等。然而，這些進(jìn)步并沒(méi)有令人信服地轉(zhuǎn)化為提高患者生存率。因此，顯然需要新的療法和方法來(lái)幫助好轉(zhuǎn)患有這種較可怕和較令人恐懼的癌癥的患者的不良預(yù)后。

圖1：12歲男孩右枕腦神經(jīng)導(dǎo)航工作站的手術(shù)截圖。磁共振成像 (MRI) 上的腫瘤以橙色標(biāo)出。 綠線代表在線探針用于評(píng)估切除深度。在這種情況下，神經(jīng)外科醫(yī)生已將腦腫瘤切除到其與正常大腦無(wú)異。左上圖描繪了皮膚概覽和指向腫瘤的在線探針。神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)展，神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中MRI 和連續(xù)神經(jīng)監(jiān)測(cè)促進(jìn)了人類腦腫瘤的切除，同時(shí)較大限度地減少對(duì)相鄰正常腦組織的有害影響。

　　實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，SERS 圖像引導(dǎo)切除GBM 比使用手術(shù)顯微鏡和使用5-ALA技術(shù)衍生的腫瘤熒光切除術(shù)更有優(yōu)勢(shì)。相對(duì)于靜態(tài)拉曼顯微鏡，手持拉曼掃描儀的優(yōu)勢(shì)在于其可操作性和克服突出的腦組織阻礙靜態(tài)顯微鏡視野的的問(wèn)題。手持拉曼掃描儀可以用更好的速度進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，且可以提供實(shí)時(shí)操作指導(dǎo)，并且可用于查詢手術(shù)床的任何角度。相比基于熒光圖像引導(dǎo)的切除，例如使用 5-ALA，獨(dú)特的金二氧化硅SERS 納米粒子可以產(chǎn)生壽命更長(zhǎng)的光信號(hào)，因?yàn)橛袡C(jī)染料分子可以熒光漂白。事實(shí)上，有些手持式拉曼掃描儀已經(jīng)在臨床實(shí)踐中使用，這有利于迅速推動(dòng)納米技術(shù)進(jìn)入神經(jīng)外科手術(shù)室。

　　1、納米粒子設(shè)計(jì)

　　納米粒子的設(shè)計(jì)和結(jié)合可能會(huì)繼續(xù)好轉(zhuǎn)它們的結(jié)果并使其更無(wú)縫過(guò)渡到臨床試驗(yàn)。雖然眾所周知，2-100 nm 范圍內(nèi)的納米材料可以影響細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程，有體外證明有較佳尺寸范圍，介于40 和 50 nm，其中納米粒子具有較大的細(xì)胞學(xué)效應(yīng)（圖2）。他們的數(shù)據(jù)表明有機(jī)會(huì)在體外利用給定細(xì)胞系統(tǒng)中納米粒子的大小，并在體內(nèi)增強(qiáng)它們的吸收，以獲得較大的理想效果。如細(xì)胞毒性、細(xì)胞凋亡或減少擴(kuò)散的癌癥治療。因此，確定治療GBM的較佳納米顆粒尺寸和其他癌癥可能需要額外的努力來(lái)測(cè)試不同大小的實(shí)驗(yàn)中的納米粒子開(kāi)始臨床試驗(yàn)之前的模型。

　　2、克服血腦屏障

　　在本文中報(bào)告了由Kerabeber等人的研究，在靜脈內(nèi)全身輸送金納米顆粒后，歸納耦合等離子體質(zhì)譜(ICP-MS) 用于量化SERS治療GBM 對(duì)納米顆粒的吸收細(xì)胞。作者表明，只有約 0.8% 的注射劑量每克腫瘤的 SERS 粒子數(shù)組織被發(fā)現(xiàn)在腫瘤，這是相對(duì)較小的部分。網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的清除可能會(huì)減少，在某種程度上，通過(guò)鍍金帶有聚乙烯的納米顆粒乙二醇 (PEG)。此外，可以想象作者可能有在實(shí)驗(yàn)中實(shí)現(xiàn)了更高百分比濃度的金二氧化硅 SERS 納米粒子GBM 腫瘤，如果他們之前已經(jīng)操縱了血腦屏障靜脈給藥SERS納米粒子。BBB 是一種高度選擇性但包含腦毛細(xì)血管內(nèi)皮的可滲透細(xì)胞基質(zhì)，通過(guò)緊密連接連接的細(xì)胞與星形細(xì)胞分離的足部過(guò)程由一個(gè)明確定義的基底膜。對(duì)于穿過(guò) BBB 的治療劑，它們需使用被動(dòng)或主動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制。很久以前就知道，小的非較性親脂劑將很容易穿過(guò) BBB，而較性或水基化合物將需要主動(dòng)傳輸機(jī)制。BBB的體外模型具有被開(kāi)發(fā)用于測(cè)試金納米粒子的滲透性。Etame 等人已證明大小依賴性滲透PEG 包覆的金納米粒子，其中較小的重要尺寸金納米粒子與較短的PEG 鏈長(zhǎng)部分導(dǎo)致BBB 的較佳滲透（圖3）。

　　有常規(guī)的、非焦點(diǎn)的損害 BBB 的策略，以及這些包括使用滲透壓劑，例如甘露醇，遞送通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)到達(dá)大腦頸動(dòng)脈，或使用緩激肽系統(tǒng)類似物，如RMP-7，通過(guò)受體介導(dǎo)的機(jī)制增強(qiáng) BBB 的滲透性。 然而，普遍增強(qiáng)的滲透性的 BBB 可能有意外后果，因?yàn)?BBB 服務(wù)保護(hù)大腦免受系統(tǒng)性毒素。這就是為什么，較近一段時(shí)間，重點(diǎn)放在了焦點(diǎn)上損害 BBB 以增強(qiáng)局部遞送治療劑到腦瘤。 一種集中損害 BBB 的技術(shù)是使用經(jīng)顱聚焦超聲（FUS）。 該策略采用聚焦低頻超聲產(chǎn)生非損害性的波浪循環(huán)微泡的振蕩。機(jī)械能通過(guò)這些振蕩傳遞改變超微結(jié)構(gòu)特征BBB，導(dǎo)致焦點(diǎn)增強(qiáng)滲透性。

　　為了增強(qiáng)納米顆粒向大腦的輸送，Etame 等人使用尾靜脈注射微泡,其次是磁共振引導(dǎo)聚焦超聲 (MRgFUS)在大鼠模型中以促進(jìn)通過(guò)穿過(guò) BBB 的納米粒子和以提高大腦半球集中度（圖 4）。這種方法中使用的微氣泡是作為脂質(zhì)包裹的全氟化碳?xì)怏w球產(chǎn)生的直徑為 1 5 μm。使用這個(gè)技術(shù)，作者表明他們可以實(shí)現(xiàn) 3 倍的增長(zhǎng)，MRgFUS 治療的大腦半球中的金納米粒子與未經(jīng)處理的對(duì)照半球。另一種潛在的技術(shù)可以用來(lái)繞過(guò)BBB，并提高大腦中的納米粒子濃度，包括使用增強(qiáng)對(duì)流遞送（CED），其中納米顆粒直接注入大腦使用靜水壓力。這種技術(shù)已經(jīng)成功地用于交付量子點(diǎn)和藥物和抗體偶聯(lián)的納米粒子實(shí)驗(yàn)性腦腫瘤。

圖4：磁共振引導(dǎo)聚焦超聲損害大鼠模型中的血腦屏障。

　　3、好轉(zhuǎn)交付功能化 SERS 納米粒子綴合物

　　GBM的特異性未來(lái)可能會(huì)通過(guò)在 SERS 納米粒子表面涂上識(shí)別突出顯示的抗體來(lái)好轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞靶向細(xì)胞表面抗原。如果是GBM，表皮生長(zhǎng)因子受體 (EGFR) 經(jīng)常發(fā)生突變和過(guò)度表達(dá)。Diaz等人進(jìn)行表面涂層使用抗EGFR受體的SERS納米顆粒（帕尼單抗），隨后將 MRgFUS 遞送至大鼠模型中的 GBM 細(xì)胞。這些作者能夠展示尺寸為 120 nm 的功能化 SERS 納米粒子是優(yōu)先被 GBM 細(xì)胞吸收在體內(nèi)，提高了腫瘤特異性靶向的明顯可能性SERS 納米粒子可能是有用的未來(lái)的方法（圖 5）。

圖5：使用近紅外 SERS 功能化金納米粒子對(duì)多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞進(jìn)行光學(xué)跟蹤。

　　他們還表明，納米粒子可以遞送至EGFR陽(yáng)性腫瘤前沿或侵襲性細(xì)胞GBM 前面。作為 GBM 較經(jīng)常在邊緣復(fù)發(fā)腫瘤細(xì)胞之間的界面和正常的大腦，可靠和準(zhǔn)確瞄準(zhǔn)此類入侵使用功能化的 GBM 細(xì)胞 SERS納米粒子可以證明對(duì)這些侵入性細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，并避免需要切除正常大腦區(qū)域的腫瘤，是在接近至關(guān)重要的神經(jīng)解剖學(xué)通路時(shí)。

　　對(duì)于神經(jīng)外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)，考慮在術(shù)中使用手持設(shè)備具有直觀的吸引力，例如拉曼掃描儀，以識(shí)別殘留腫瘤區(qū)域并朝著好轉(zhuǎn)切除的方向發(fā)展GBM 的。一些即時(shí)實(shí)驗(yàn)的下一步觀點(diǎn)將包括開(kāi)發(fā)使用拉曼掃描儀的操作方法在動(dòng)物模型中避免使用多聚甲醛固定大腦和體外方法作為由 Karabeber 等人描述。未來(lái)發(fā)展的另一個(gè)領(lǐng)域毫無(wú)疑問(wèn)將提高SERS-粒子標(biāo)記的靈敏度腫瘤細(xì)胞，目前，滲透深度腫瘤檢測(cè)設(shè)備大約是 5 7 毫米。這深度可能不夠檢測(cè)、捕獲和刪除超出增強(qiáng)腫瘤邊緣并位于正?；蚪咏４竽X區(qū)域的 GBM 細(xì)胞。

• 文章標(biāo)題：INC之加拿大James T. Rutka教授：超越前沿的惡性腦瘤納米外科切除術(shù)
• 更新時(shí)間：2021-06-09 11:40:05