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400-029-0925
腦海綿狀血管瘤(CCMs)是一種低流量血管畸形；影像學(xué)研究估計(jì)其患病率為0.4%至0.8%。47%的病例通過(guò)影像學(xué)確診，25%的病例通過(guò)驚厥確診，12%的病例通過(guò)腦出血確診，15%的病例通過(guò)局灶性神經(jīng)缺損確診。CCMs為散發(fā)性或家族性，約20%的患者復(fù)發(fā)。編碼CCM1、CCM2和CCM3的基因突變與家族性CCMs相關(guān)。這3種蛋白存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞中，形成一種復(fù)合物，調(diào)節(jié)與維持相鄰血管內(nèi)皮細(xì)胞-細(xì)胞連接相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白。這些蛋白質(zhì)的功能障礙導(dǎo)致血管瘤和異常細(xì)胞間連接的發(fā)展。前者隨著時(shí)間的推移數(shù)量和大小增加，從而增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此，針對(duì)CCMs相關(guān)蛋白的干預(yù)措施的發(fā)展越來(lái)越受到關(guān)注。腦海綿狀血管瘤會(huì)遺傳給下一代嗎？
下文報(bào)告了一個(gè)家族性CCM的病例，首先表現(xiàn)為驚厥，在這個(gè)病例中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的CCM基因突變。
案例報(bào)告
一名68歲的男子被救護(hù)車運(yùn)送到較近的醫(yī)院，并因意識(shí)受損和強(qiáng)直性癲癇發(fā)作而入院，強(qiáng)直性癲癇發(fā)作是在患者3個(gè)月前駕駛時(shí)從左腿擴(kuò)散的。腦部核磁共振成像(MRI)顯示右側(cè)枕葉出血和多發(fā)性CCM。他被診斷為腦出血引起的繼發(fā)性抽搐?；颊呖诜藙┝繛?000mg/天的左乙拉西坦，此后未出現(xiàn)抽搐發(fā)作。他被轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院，接受進(jìn)一步檢查。家族史顯示，他的二個(gè)兒子和孫子都表現(xiàn)出CCMs。
入院時(shí)體檢顯示體表無(wú)異常，如血管瘤或痣。眼底未見視網(wǎng)膜血管瘤。中樞神經(jīng)系統(tǒng)、小腦癥狀、錐體細(xì)胞體征、帕金森病體征、自主神經(jīng)癥狀或感覺(jué)異常均無(wú)異常。姿勢(shì)/行走正常，未觀察到腦膜炎。
尿檢沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常。血液測(cè)試顯示沒(méi)有肝功能障礙、腎功能障礙或葡萄糖耐量異常。自身抗體呈陰性。胸腹對(duì)比增強(qiáng)計(jì)算機(jī)斷層掃描顯示沒(méi)有血管瘤或靜脈畸形。腦部的T1加權(quán)核磁共振成像顯示右側(cè)枕葉有一個(gè)直徑為20毫米的血管瘤，同一部位有一個(gè)相對(duì)較新的出血。T2星成像顯示新老出血（圖1）。頸椎、胸椎和腰椎的MRI沒(méi)有顯示任何血管異常，如出血。腦電圖顯示既沒(méi)有異常的基本波也沒(méi)有任何癲癇樣波型。
圖1，腦部核磁共振成像。T2之星核磁共振成像顯示多處微出血為低信號(hào)斑點(diǎn)狀病變(上圖)。T1加權(quán)磁共振成像用于顯示右枕葉相對(duì)較新的出血為高信號(hào)病變(下圖)。
使用PAXgene血液DNA試劑盒，收集外周靜脈血以提取基因組DNA；根據(jù)先前報(bào)道的方法，通過(guò)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)增以確定DNA序列，[七]揭示了一個(gè)新的突變CCM2(c，359；T%3EAp，V120D)。兩者均未發(fā)現(xiàn)異常CCM1或者CCM3?；谶@些結(jié)果，我們?cè)\斷該患者患有由aCCM2突變。
在連續(xù)給予1000毫克/天的左乙拉西坦后，沒(méi)有出現(xiàn)癲癇發(fā)作。此外，定期進(jìn)行腦部MRI掃描以監(jiān)測(cè)腦海綿狀血管瘤并檢查新出血的出現(xiàn)。
討論
CCM2由10個(gè)外顯子組成，編碼444個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)(CCM2/malcavernin)。CCM2具有N-末端磷酸酪氨酸結(jié)合(PTB)結(jié)構(gòu)域和C-末端螺旋結(jié)構(gòu)域，其與CCM1(KRIT1)結(jié)合。CCM2是一種支架蛋白，有助于幾種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)，包括p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和Rho激酶信號(hào)通路，它們維持血管的完整性。此外，CCM2通過(guò)亮氨酸-天冬氨酸樣基序(LD樣基序)與CCM3結(jié)合，該基序由氨基酸223至238組成，形成3種蛋白質(zhì)的復(fù)合物:CCM1、CCM2和CCM3。
當(dāng)CCM1、CCM2或CCM3的功能因基因突變而受損時(shí)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的血管內(nèi)皮細(xì)胞呈現(xiàn)間充質(zhì)細(xì)胞和干細(xì)胞的特征；這導(dǎo)致VE-cadherin組織和血管內(nèi)皮細(xì)胞的較性喪失，內(nèi)皮細(xì)胞間粘附受損，血管腔異常，進(jìn)一步誘發(fā)血管瘤和出血。
與CCM2相關(guān)的家族性CCMs的合適治療尚未確定。隨著時(shí)間的推移，血管瘤的數(shù)量逐漸增加并變大，這增加了腦出血的風(fēng)險(xiǎn)。防止其增加和生長(zhǎng)的干預(yù)措施將進(jìn)一步預(yù)防腦出血的發(fā)生并好轉(zhuǎn)功能預(yù)后?；谘芰鲂纬傻牟±頇C(jī)制，已經(jīng)開發(fā)了能夠消除炎癥和氧化應(yīng)激的藥物，例如維生素D3和Tempol。這種相同的方法已經(jīng)產(chǎn)生了控制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)信號(hào)傳導(dǎo)的藥物，LY364947、SB431542和舒林酸；RhoA控制劑，如他汀類藥物和法舒地爾；和抗血管生成劑，如雷帕霉素、索拉非尼和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子-A(VEGF-A)。他汀類藥物如辛伐他汀和阿托伐他汀是眾所周知的降脂藥物，并且從藥物重新定位的角度來(lái)看特別實(shí)用；使用這些藥物的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行中。
結(jié)論
上述家族性CCM的新突變CCM2(c，359；T%3EAp，V120D)。40個(gè)異常致病位點(diǎn)已在CCM2。這些突變位點(diǎn)主要發(fā)現(xiàn)于CCM2的N-末端、PTB位點(diǎn)和LD樣基序，介導(dǎo)與CCM1和CCM3的相互作用。因?yàn)檫@些區(qū)域被認(rèn)為對(duì)CCM2有重要的功能，它們的功能障礙可能是CCMs發(fā)展的原因。
- 文章標(biāo)題：腦海綿狀血管瘤會(huì)遺傳給下一代嗎？家族性腦海綿狀血管畸形伴發(fā)癲癇案例一則
- 更新時(shí)間：2022-06-01 15:23:32
