2019年11月10日，二屆上海同濟神經(jīng)外科論壇拉開帷幕，INC國際神經(jīng)外科顧問團之Kawase入路的創(chuàng)始提出者、Kawase三角區(qū)的發(fā)現(xiàn)及定義者Takeshi Kawase教授；國際神經(jīng)外聯(lián)合會(WFNS)顱底手術委員會主席Sebastien Froelich教授；國際立體定向與功能神經(jīng)外科學會主席JoachimK. Krauss教授；德國神經(jīng)外科協(xié)會前主席、德國神經(jīng)外科學院前院長Volker Seifert教授作為國際嘉賓參加了此次盛會。

（圖左2：Volker Seifert教授、圖左3：Takeshi Kawase教授、圖左4：Joachim K. Krauss教授、圖左5：Sebastien Froelich教授）

　　其中INC法國Sebastien Froelich教授，為大家?guī)砹司实难葜v《顱底及顱頸交界脊索瘤的手術治療》，受到參會醫(yī)生的廣泛歡迎。以下為講演內(nèi)容全文，在此與神外同仁共享：2

　　感謝給我這個機會來演講，并交流我們在脊索瘤方面的經(jīng)驗，很高興來到中國進行討論。在我們醫(yī)院，我們有很多很多年的顱底脊索瘤治療的經(jīng)驗；它始于Bernard George，就是我在Lariboisiere醫(yī)院的導師。我們現(xiàn)在有大約260例脊索瘤，大部分是顱底和頸椎。

　　讓我們直接進入我們的數(shù)據(jù)和結(jié)果，我們在巴黎的患者有一個不同之處，就是我們治療的大多數(shù)患者在進入我們醫(yī)院之前都在其他機構(gòu)做過手術，中國的情況可能并非如此，但至少在法國，在我們醫(yī)院，多數(shù)患者在來我們醫(yī)院之前都做過不完全的切除手術，這使手術治療的切除更加困難。一旦我們對那些患者進行了手術，除了之前已經(jīng)做過放射治療的那部分患者，我們會對大多數(shù)病患者使用質(zhì)子射線療法。

　　這是我們的結(jié)果，無論是 PFS還是OS都與以往研究類似，我們已經(jīng)證實，切除的范圍對于患者來說是重要的。事實上，這可能是顱底脊索瘤較重要的預后因素。影響切除范圍的因素，硬膜內(nèi)的擴展，很明顯，這是有道理的；當腫瘤向硬膜內(nèi)轉(zhuǎn)移時，可切除的范圍就更低，切除會更困難和危險。血管包繞也很重要，只要是在基底動脈上，例如在顱內(nèi)或進入海綿竇和ICA零點位置，完全切除是困難的。以前治療的影響也很重要，在此之前，只要患者接受了不完全的治療，試圖在這些患者身上取得一個好的結(jié)果并治愈患者幾乎是不可能的。所以我認為，對于脊索瘤來說有一個咨詢中心是重要的。它有專門的有經(jīng)驗的團隊來治療脊索瘤，并且可以從一開始就對患者進行治療，而不是在此之前進行不完全的治療；這篇文章說明了早期MDT治療對脊索瘤患者的影響。術前KPS評分也很重要，你需明白顱底脊索瘤的手術是一個大手術，這對患者來說是個很大的沖擊，并且質(zhì)子射線療法也會隨之而來，所以如果病人在手術前就已經(jīng)很脆弱，手術的結(jié)果通常不是很好。

　　顱頸交界脊索瘤（CCJ）的情況更糟糕，CCJ脊索瘤的治療比經(jīng)典的頸椎脊索瘤更為復雜。大家都知道在過去的20年里，經(jīng)鼻入路變得流行，對于脊索瘤來說，這很有意義。這是因為中線的關系，來自于鼻子，這可能是到達頭頸結(jié)合處的斜坡的較好方法，所以這是一個重要的工來治療這些患者。如果我們看一下我們對顱底脊索瘤的內(nèi)鏡治療系列病例，我們現(xiàn)在有更多的病例了，我們大概有100多個患者接受了鼻內(nèi)鏡手術。有時我們在CCJ脊索瘤治療中要進行兩個階段的手術，例如，再回顧一下我們的數(shù)據(jù)，在我們的報道中，68%的患者在來我們這里之前做過手術，鼻內(nèi)鏡手術更難以再次治療。因為你們都知道，在內(nèi)窺鏡手術中再次手術是很有挑戰(zhàn)性的，特別是如果你有需要關閉的腦脊液漏或者沒有黏膜瓣。放射治療也讓人很難再次治療，因為手術的閉合是一個很大的挑戰(zhàn)，如果患者在之前接受過放射治療，即使使用皮瓣也無法總是合適。如果病人以前做過手術，需要切除的部分就會少得多，所以需要咨詢中心把病人送到治療脊索瘤的中心，我認為這對治療結(jié)果很重要?？匆幌挛覀兊臄?shù)據(jù)，我們可以認為這些脊索瘤患者的腦脊液漏問題并沒有得到解決。這是與在鞍池水平關閉顱底缺損完全不同，那里的腦脊液漏率比較低，脊索瘤在斜坡位置的患者的治療更有挑戰(zhàn)性。匹茲堡的研究中，有20%的腦脊液漏，與我們的結(jié)果差不多一樣。

　　這是一個我們用鼻內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路治療CCJ脊索瘤的例子，你可以看到腫瘤從兩邊進入了髁突，這是一個擴散的腫瘤，我們進行了鼻內(nèi)窺鏡。鼻內(nèi)窺鏡切除這些腫瘤組織是一個挑戰(zhàn)，你需要大量的軟組織及正常組織的切除來暴露腫瘤。你需要鉆額外的顱骨髁突，通常你還會造成一些不穩(wěn)定因素需要進行術后修復。這里，我們就在脊椎動脈前面穿過整個髁突，取出一小塊骨頭。這個患者的手術切除效果很好，但是顱窩病變的患者術后是很困難的，某種程度是脆弱的，我的意思是除切除之外，患者的恢復是很不容易。很顯然，患者需在手術后立即接受康復，因此，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻入路擴大顱頸交界處的手術印記具有重要意義。首先，你要注意到鼻內(nèi)的病狀；其次，我認為有些腭咽功能不全是被低估的，比如鼻音、鼻塞、吞咽障礙，因為我們會以為這些對患者來說是沒有必要考慮的。你需明白質(zhì)子射線治療，患者狀態(tài)會變得更糟，這會使患者的癥狀在治療期間和之后變得更嚴重。所以內(nèi)窺鏡鼻內(nèi)入路很好，但它也有一些缺點。

　　每次你從側(cè)面入路，都增加了手術對顱神經(jīng)、外展神經(jīng)、副神經(jīng)、對頸內(nèi)動脈造成損傷的風險，這些在手術中是很難確定的。每次你打開硬腦膜，你就增加了腦脊液漏的風險。那么我們怎樣才能降低這些病人的發(fā)病率呢？首先，我們需要提高硬腦膜的閉合；閉合仍然是鼻內(nèi)窺鏡手術的一大挑戰(zhàn)，我們?nèi)匀粵]有找到很好的解決辦法，我認為我們應該盡量降低操作的侵入性，回到內(nèi)窺鏡使用的意義上來。要盡量深入檢查到角落，避免使用不必要的寬通道，因為如果我們把全部東西都切除到鼻子里，內(nèi)窺鏡的意義何在。我們還需要考慮使用內(nèi)窺鏡的入路選擇，這對脊索瘤很有幫助，但肯定不適用于全部的脊索瘤患者。

　　讓我們回到經(jīng)顱入路顱頸聯(lián)合手術，內(nèi)窺鏡是一種工具，你也可以用它來進入深層區(qū)域，看到后面的角落，所以對于硬膜的閉合，我個人采用了各種技術，Multilayer、Gasket-seal，我用過縫合線以及各種各樣的產(chǎn)品，對于全部這些閉合的技巧，我都有一些失敗的經(jīng)歷，它并不總是奏效。我認為我們在閉合腦脊液漏的問題上遺漏了一些東西，我認為我們沒有足夠關注顱內(nèi)壓。如果你不能很好的控制顱內(nèi)壓，如果顱內(nèi)壓升高，你可以以任何你想要的方式進行閉合，CFS會迫使他閉合，所以控制顱內(nèi)壓，無論是用腰椎管引流，還是用腰椎管上的分流管，或是用位置來控制都是重要的。在后面的例子中，我只使用了脂肪型鼻中隔皮瓣。術后重點控制顱內(nèi)壓，以降低腦脊液漏的發(fā)生率，我認為這是術后避免腦脊液漏較重要的方面之一。

　　為了減輕手術入路的侵入性，我們正努力做到微創(chuàng)，因為這正是內(nèi)窺鏡的意義所在。我們一直在使用筷子技術，也就是說術者操作手是可以靈活旋轉(zhuǎn)吸引器，這并不是說你用直吸是沒有用的，只是彎曲吸引器我需要用手旋轉(zhuǎn)，我們用同一只手拿著吸引器和內(nèi)窺鏡，目的是保護鼻內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)。因為我們用的是鼻內(nèi)窺鏡應該使鼻內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)更好的保存，所以，其實我并沒有拿這內(nèi)窺鏡，是鼻內(nèi)結(jié)構(gòu)在支撐內(nèi)窺鏡。至于我，只用集中注意力在我吸引器的操作上，這樣我們就能使用單鼻孔技術，我們可以在鼻內(nèi)精確的控制操作。因為通道通常很狹窄，如果你內(nèi)開孔太大，這個方法就不管用了，這個技術是基于很窄的操作空間。

　　大家可以看到，這是一個脊索瘤病例，我認為我操作很細致，我能夠在腦干上切除這些脊索瘤，我們也能夠使用這種技術來縫合。因為通道很窄，我不需要引導內(nèi)窺鏡，內(nèi)窺鏡是被引導的，所以在這里縫合是相當困難的。再一次，正如我所說，如果你沒有考慮顱內(nèi)壓，它就是無效的，這就是我的經(jīng)驗。使用這種技術，你需要使用有角度的彎曲的儀器。如我所說，我使用的是彎曲吸引器，旋轉(zhuǎn)，我可以從側(cè)面深入到角落。比如這個病例中，我用90度彎曲吸引器，通過兩側(cè)入路，進入Michael's cave下面的巖下頸內(nèi)動脈以下。

　　在脊索瘤的治療中，入路的選擇是較重要的。內(nèi)窺鏡鼻內(nèi)入路對斜坡病變的處理時很好的，但是對于CCJ來說，我認為并不總是夠用的，選擇好的入路是重要的，內(nèi)窺鏡只是一個工具，它對于某些適應癥來說是好的，但不是對全部情況都合適。這是一個典型的軟性脊索瘤病例，這是個很簡單的病例，你們可能已經(jīng)做過一些了。腫瘤一旦暴露，就很容易切除，你需要做的就是用力抽吸。使用Vin-Silverman 在這里，我們能夠?qū)⒛[瘤推到硬膜內(nèi)，避免在這個病例中造成硬膜更大的開口。術后MRI看上去很不錯，使用鼻隔瓣進行閉合。

　　這是一個更難的病例，與預期不同，它并沒有滲入腦干。至于MRI 我們可以看到，這里與顱底有些緊密的聯(lián)系，我們用磁共振彌散成像來評估腫瘤的質(zhì)地。事實上，這個腫瘤具有挑戰(zhàn)性，因為它滲入了基底動脈的血管壁以及基底動脈的大部分分支，腫瘤纖維化程度很高。正如磁共振彌散成像看到的，你可以看到基底膜完全在腫瘤里面以及腫瘤后面，我們花了很長時間才把這些分支從腫瘤中分離出來。再一次，我們使用了同樣的技術，筷子技術，在狹窄的通道里，你可以有足夠準確的操作來做到這一點。在這種情況下，只使用了一塊脂肪來完成閉合，填塞脂肪后患者術后早期就坐起來。我認為其中一個訣竅就是在手術后讓病人盡可能快地保持直立的姿勢，以降低顱內(nèi)壓。

　　這是另一例單純的硬膜內(nèi)脊索瘤，如你所見，沒有明顯的侵入到巖骨或斜坡，該患者為高BMI的肥胖患者。因為這是一個單純的硬膜內(nèi)脊索瘤，因為我需要很大水平的打開硬膜來取出腫瘤，我覺得選擇經(jīng)顱入路，因為我擔心在手術中出現(xiàn)腦脊液漏。但是術后出現(xiàn)了腦脊液漏，因為患者BMI很高，我們知道這類患者有很高的風險，所以我結(jié)合了巖骨入路，一個經(jīng)典入路，為了有多條通道來觀察顱神經(jīng)下腫瘤的不同區(qū)域。在這個患者中，聯(lián)合入路很直接，這在脊索瘤和巖斜區(qū)病變中都比較容易，你不需要像巖斜腦膜瘤那樣切除天幕，只需要切開天幕，找到三叉神經(jīng)，從腫瘤上剝離三叉神經(jīng)，剝離外展神經(jīng)，并保存好滑車神經(jīng)。我可以從基底肌和穿支肌上很好地切除它，切除是完全的，至少在顯微鏡下，像往常一樣閉合。所以我對這個病人的治療方法很滿意，很顯然，這是一個很寬的入路，但是脊索瘤切除得很完全，并且我認為這個病人受益于這個方法沒有產(chǎn)生并發(fā)癥。

　　這是另一例單純的硬膜內(nèi)脊索瘤，你可以看到，這個病人是一個司機，在圍手術期他有部分外展神經(jīng)的受損，所以保留外展神經(jīng)對他來說重要。再一次，使用內(nèi)窺鏡進行抽吸，吸除腫瘤。我認為手術損傷硬膜內(nèi)外展神經(jīng)的風險很高，因為，你知道，術中很難區(qū)分外展神經(jīng)。因此在這個病例中，我使用巖前入路，一種經(jīng)典入路，我盡我所能通過前巖骨解剖結(jié)構(gòu)進行吸出，因為腫瘤位置變得很低，低于內(nèi)聽道的位置。我把內(nèi)窺鏡作為手術的二部分來切除它的下部，并區(qū)分外展神經(jīng)，你能在這里看到外展神經(jīng)，我能夠控制并從腫瘤上分離外展神經(jīng)。他在圍手術期有外展神經(jīng)功能受損，但很快就恢復了，然后他就能夠繼續(xù)進行司機的工作，這對我來說是救治這個患者的首要任務。另一個優(yōu)勢是沒有腦脊液漏的風險，因為我沒有打開脊椎竇。

　　這是一個復發(fā)性脊索瘤的病例，這里有一個復雜的病例，過去做過三次手術以及放療，但它是一個生長緩慢的脊索瘤，所以復發(fā)也很緩慢，以至于我認為是一個可以再次治療的適應癥。但我認為這里沒有很好的適應癥，從顱骨上看，以前做過三次手術，所以顱內(nèi)結(jié)構(gòu)可能有緊密的黏粘，我決定使用經(jīng)顱入路到巖骨入路。我使用這個通道取出大部分的腫瘤組織，我需留下滲透到三叉神經(jīng)的部分腫瘤組織，這里你能看到，在三叉神經(jīng)的根部，腫瘤已經(jīng)浸潤到神經(jīng)里，然后從穿支肌上剝離。我很難辨認出腫瘤內(nèi)部的那部分神經(jīng)，因此我使用內(nèi)窺鏡來辨認，它在這里，在動眼神經(jīng)水平區(qū)域的內(nèi)側(cè)。我在這里試圖尋找較后一塊腫瘤在哪里，從這里進入，這是較后一部分腫瘤組織。一旦辨別出來，我就能使用經(jīng)顱入路切除腫瘤，這種情況下穿支通道比側(cè)支通道更好。較后，我用內(nèi)窺鏡取了腫瘤進入了鞍背的較后一部分。

　　我會稍微講一下顱頸交界脊索瘤，對于顱頸交界處的入路有多種選擇，不僅僅是內(nèi)窺鏡。我說對于顱頸交界處的這類腫瘤，我要回到經(jīng)顱入路進行治療，你知道這類腫瘤的情況更加糟糕，我們也知道情況很糟糕，因為它的切除更加復雜，完成如此復雜的切除手術更有挑戰(zhàn)性，內(nèi)鏡方法存在局限性。存在的局限性主要是因為腫瘤位置很低，這是鼻內(nèi)入路的下限，它很深；對于治療顱頸交界脊索瘤，你需要犧牲正常的組織，如果你要使用內(nèi)鏡，你需要取出粘膜、肌肉、有時甚至是鼻甲；還對血管結(jié)構(gòu)造成風險，是頸內(nèi)動脈和副神經(jīng)；同時，如果你打開硬腦膜腦，脊液漏的風險也是相當高的。

　　這是一個使用內(nèi)窺鏡經(jīng)鼻入路的病例，這是中線，這是硬膜外腫瘤，因為經(jīng)顱檢查沒有任何指征，適合使用內(nèi)窺鏡，簡單直接的手術。你只用沿著兩邊的隔膜，你不需要切除鼻子里的任何東西，你只需要隔開他們，然后腫瘤暴露出來，直接切除。在我看來，這是一個很簡單的手術，只要你有一點使用內(nèi)窺鏡的經(jīng)驗。我們也能使用45度的內(nèi)鏡，往下看，這塊腫瘤沿著齒狀突生長。在脊索瘤中，腫瘤經(jīng)常會在齒突的兩邊都有延伸。

　　這是另外一個病例，更復雜的病例，但我仍然認為這里很適合用內(nèi)鏡技術，因為沒有顱內(nèi)擴散。這是一個很大的腫瘤，但是我們有帶角度的內(nèi)窺鏡，我認為可以通過一條很窄的通道中把腫瘤拿出來。在這種情況下，我們可以使用單鼻孔，我們不用切除中鼻甲。我們剛在突起的粘膜上開了個口，就是覆蓋在腫瘤上的粘膜，我們從上面用45度角向下看，有時候是70度，從腫瘤的頂部向下到下邊緣，并向兩側(cè)的頸靜脈方向延伸。這花了我們一些時間，但如果你有彎曲的儀器可以慢慢操作，因為脊索瘤是軟的，這也是脊索瘤的特點之一。你可以通過一個狹窄的開口完全到達腫瘤，這個小切口有什么好處；較后，你不需要用鼻中隔皮瓣來閉合，我們只需要使用脂肪來填補空腔。然后，我們把這個粘膜縫到對側(cè)的粘膜上，我們實現(xiàn)了一種緊密的閉合，風險低，沒有鼻中隔皮瓣造成的并發(fā)癥。因此，現(xiàn)在進行縫合，較后，縫合之前黏膜上的切口，我們有完整的閉合，蝶竇粘膜取出后，有脂肪堆積，通過單鼻孔縫合有點痛苦。這是一周后的對照，這就是對照，無論如何顯示了患者較好的狀況，這是用脂肪填補空腔后的術后MRI，這是對照。這里有一個疤痕，可以看到這個疤痕也很漂亮，這是術后一周。

　　這是另一例顱頸交界處脊索瘤，你可以看到腫瘤很明顯硬膜內(nèi)侵犯，可能還有一點腦干和小腦的浸潤。我不想使用內(nèi)窺鏡，因為有腦脊液漏的風險，因為腫瘤擴撒，因為神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)的聯(lián)系，所以在這個病例中，我們選擇經(jīng)髁遠外側(cè)入路。然后我們把內(nèi)窺鏡放進去控制對側(cè)的延伸，向下的延伸及向上的延伸。手術的一步是進行對側(cè)經(jīng)髁入路，我們做了一個中線切口，因為我們想在手術后進行修補。這是粘膜的引流，來控制頸靜脈球；這是腫瘤的前緣，一旦腫瘤暴露出來，你就可以很容易的切除它。使用角鉆，我們可以鉆下斜坡，以達到一個很好的外側(cè)部分腫瘤的控制，然后往上走，你需要使用內(nèi)窺鏡，45度的彎曲內(nèi)鏡。從下面磨除巖尖，從下面識別巖部ICA和斜坡旁ICA，因為這里是蝶竇。手術的較后階段是切除整個雙側(cè)腫瘤，它已經(jīng)大量侵犯到顱神經(jīng)里，但這種情況下，我更喜歡用顯微鏡而不是鼻內(nèi)窺鏡。你看，腫瘤與血管的關系是很緊密的，術后小腦發(fā)生少量卒中，有癥狀顯示這個患者有后顱窩腫瘤。這是術后MRI，你可以看到小腦有一點卒中。

　　這是我們上周做的一個病例，事實上，這是一個較大的顱頸交界處腫瘤，較佳的選擇是什么?經(jīng)鼻內(nèi)鏡,我認為完全切除的幾率很低,腦脊液漏的風險也很高,它兩邊都靠近腦膜。我看到兩邊髁突都有浸潤，他一側(cè)有完整的副神經(jīng)，另一側(cè)有一部分副神經(jīng)，這個病例中，保護副神經(jīng)是較主要的，至少被保護一側(cè)副神經(jīng)。雙側(cè)副神經(jīng)，你知道，如果產(chǎn)生并發(fā)癥對患者來說是毀滅性的災難，他們就只能像小鳥一樣進食。這是一個很頑固的占位，所以我們較主要的是保護副神經(jīng)，至少保護一側(cè)，因此采用同樣的策略。我們使用遠外側(cè)經(jīng)髁內(nèi)窺鏡，這是遠外側(cè)入路，你需沿著外側(cè)走很遠，我們做橫向切口以及直切口，因為我們完成手術后還需要修補。因此，像這樣，全部操作一步完成。這是椎動脈的移位，你不需要完全移走它，但你要打開枕骨大孔來把它推下來，為髁突創(chuàng)建一個漂亮的窗口。C1段打開一點，在這種情況下，鉆孔也是必要的，一旦腫瘤暴露，你就能找到腫瘤切除它，控制外直肌、頸靜脈，這里是髁突的鉆孔，我們很快進入腫瘤。我們將內(nèi)鏡放進去，這里我講得很快，因為切除也不是很有趣。這里是腫瘤的邊緣，我們使用70度鏡來到達對側(cè)，來控制另一側(cè)的舌下神經(jīng)管頸靜脈孔，使用脂肪來關閉硬膜 一塊脂肪填充進去。在手術較后，我們在枕骨上殘留的C1段側(cè)面放了一點骨水泥，較后進行修補，為了后續(xù)質(zhì)子射線治療，我們進行處理，而這些直到質(zhì)子射線治療后才能避免，因為金屬。

　　我較后講講這個病例和之前的情況很相似，除了長軸的腫瘤，在這個病例中 前外側(cè)入路更為有利。這就是我們所做的，患者仰臥位，盡量轉(zhuǎn)頭，稍微伸展，我們從前外側(cè)入路代替后外側(cè)。移開椎動脈，將內(nèi)窺鏡置入，這是手術過程。切開肌肉，打開乳突孔結(jié)構(gòu)，因為如果你需要到達上斜坡，乳突的頂端會擋住你的視線。你還得把二腹肌轉(zhuǎn)到下面來暴露頸靜脈孔，我們打開后顱窩，切除硬膜內(nèi)的部分腫瘤。較后我們使用內(nèi)窺鏡，上面看這是頸脊髓，這是向上看，這是另一側(cè)，你看這里有一小塊腫瘤組織在神經(jīng)的中部，這可能是我漏掉的一部分，如果我有鼻內(nèi)窺鏡，就不會漏掉，因為它就在很拐角處。較后，用脂肪來閉合硬腦膜，腦脊液漏的風險很低，如果你正確地關閉乳突，用水泥進行修補。在這個病人身上我們放置了一個項圈，等待質(zhì)子射線治療，然后進行手術后修復。這是我們使用的通道，在舌下上方，舌下下方。

　　我來總結(jié)一下，總的來說，脊索瘤是很少見的。我不知道中國每年的脊索瘤病例數(shù)是多少，可能是很大，但在歐洲，每年大約有150例顱底脊索瘤和顱頸交界脊索瘤。我認為這是一個典型的能夠從咨詢中心受益的腫瘤，但未來的治療不是手術，也不是放療，這些腫瘤的未來是靶向治療。我們現(xiàn)在有一個研究項目正在進行，研究每個患者的基因突變，我們?yōu)槊總€病人做外顯子測序來測試和模擬他們對藥物依賴，這對這樣能夠存活7年的腫瘤來說是特別有好處的，從疾病起始就關注突變，對未來的治療是有益的，相信至少能為未來5到10年的治療提供參考依據(jù)。

　　參考來源：<https://mp.weixin.qq.com/s/87vgSAVkkdy1zipcsZD_2g>，點擊可查看原視頻

• 文章標題：二屆上海同濟神外論壇精彩薈萃|INC法國Froelich教授顱底脊索瘤學術講演全文
• 更新時間：2025-06-12 16:33:44