脊索瘤是一種相對少見的惡性骨腫瘤，發(fā)病率為0。08/10萬。它占全部骨惡性腫瘤的1-4%，約占原發(fā)性脊柱腫瘤的20%。雖然脊索瘤可以發(fā)生在脊柱的任何部位，但脊索瘤的主要部位是融合的部位，如斜坡和骶尾骨。這是一種進展緩慢的惰性惡性腫瘤，但表現(xiàn)出強烈的局部侵襲性，并經(jīng)常生長成壓迫重要神經(jīng)和血管的較大腫塊。此外，由于脊索瘤通常對常規(guī)放療和細(xì)胞毒性化療無反應(yīng)，手術(shù)是主要的治療選擇。包括我們之前的病例在內(nèi)的大病例系列表明，以陰性顯微邊緣為目標(biāo)的腫瘤全切除對于長期陽性結(jié)果至關(guān)重要。然而，脊柱的復(fù)雜解剖結(jié)構(gòu)和相對較大的腫瘤體積使得完全切除在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高比率。關(guān)于這種前沿的設(shè)置，傳統(tǒng)的治療方法被證明不是合適。因此，需要新的治療策略來延長患者的生存期，提高生活質(zhì)量。

脊索瘤分子靶向治療的系統(tǒng)評價

　　病理學(xué)上，脊索瘤源于椎體內(nèi)殘留的脊索細(xì)胞，根據(jù)遺傳和免疫表型生物標(biāo)記。脊索瘤分子機制的新見解也確定了新的治療靶點。脊索瘤的分子靶向治療包括(1)伊馬替尼和達沙替尼抗血小板衍生生長因子受體和干細(xì)胞因子受體;(2)厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼和西妥昔單抗表皮生長因子受體(EGFR)和ErbB-2/人表皮生長因子受體2 (HER2/neu);(3)索拉非尼、帕唑帕尼和舒尼替尼，其靶向血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長因子受體;和(4)靶向磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo)(mTOR)途徑的替西羅莫司和西羅莫司。

　　脊索瘤患者MTTs的適應(yīng)癥主要基于一些前瞻性臨床試驗、小型回顧性研究，甚至病例報告。然而，在脊索瘤患者中MTT方案的合適性和順利性，以及潛在的分子機制，缺乏系統(tǒng)的研究。因此，我們對脊索瘤患者的MTT方案進行了系統(tǒng)綜述，以確定臨床結(jié)果和潛在的分子機制。

　　迫切需要新的脊索瘤治療策略來延長總生存期和緩解癥狀。脊索瘤潛在分子機制的闡明有助于確定許多潛在的治療靶點，目前正在動物模型和臨床試驗中測試幾種抗脊索瘤藥物。該系統(tǒng)綜述集中于脊索瘤患者的藥物治療和臨床結(jié)果。此外，還評估了MTT作用的分子機制。

　　分子靶標(biāo)

　　脊索瘤是一種遺傳異質(zhì)性腫瘤，大染色體區(qū)域經(jīng)常失衡。脊索轉(zhuǎn)錄因子短尾的體細(xì)胞復(fù)制，磷酸酶和張力蛋白同源物的染色體拷貝丟失(PTEN)，結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)，細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶控制劑2A和2B (CDKN2A和CDKN2B)，SMARCB1，和PIK3CA突變是脊索瘤發(fā)病機制的關(guān)鍵方面，因此是潛在的靶點。

　　RTK在脊索瘤的發(fā)展和進展中起著關(guān)鍵作用，它們的突變形式可以激活信號級聯(lián)，導(dǎo)致許多必需蛋白的失調(diào)。因此，突變分析和IHC可以較大地幫助腫瘤學(xué)家確定較佳控制劑.需要強調(diào)的是，分子靶標(biāo)的突變在臨床上比它們的免疫反應(yīng)性更相關(guān)，因為靶標(biāo)的過度表達并不總是由相應(yīng)信號通路的激活所驅(qū)動。例如，脊索瘤細(xì)胞系JHC7中高水平的EGFR沒有伴隨激活的EGFR信號.

　　結(jié)核分枝桿菌的適應(yīng)癥和評價標(biāo)準(zhǔn)

　　MTT不是脊索瘤的優(yōu)選治療方法，僅用于對手術(shù)切除或放療無反應(yīng)的晚期或復(fù)發(fā)性脊索瘤。

　　脊索瘤中結(jié)核分枝桿菌的結(jié)果通常很難評估。Choi的標(biāo)準(zhǔn)是基于在CT或MRI中對比給藥后腫瘤大小和密度的變化.放射學(xué)PR定義為腫瘤大小減少≥10%或在CT/MRI中腫瘤密度/對比增強減少≥15%。RECIST將PR定義為腫瘤生長減少≥20%，出現(xiàn)的時間晚于Choi標(biāo)準(zhǔn)要求的時間。因此，RECIST不足以評估脊索瘤的臨床反應(yīng).臨床/放射學(xué)和代謝反應(yīng)包括癥狀緩解、抗腫瘤效果(如液化)和CT掃描中腫瘤密度的變化、磁共振增強減少和正電子發(fā)射斷層掃描中的較大標(biāo)準(zhǔn)化攝取.然而，典型的腫瘤組織特征，如成分和脆性也可能影響腫瘤相關(guān)癥狀，即使在腫瘤大小沒有任何變化的情況下，也會導(dǎo)致不正確的讀數(shù)。

　　脊索瘤藥物

　　伊馬替尼是一種針對脊索瘤的合適藥物，也是目前較常用的MTIs.大多數(shù)PDGFRβ陽性脊索瘤患者受益于伊馬替尼治療并避免了快速PD，可能是由于腫瘤壞死和表現(xiàn)為液化的瘤內(nèi)亞急性出血.建議800毫克/天的劑量，高毒性的情況除外。與伊馬替尼相關(guān)的主要不良事件包括水腫、慢性貧血、疲勞甚至亞急性腦室內(nèi)出血.

　　幾項試驗也報道了伊馬替尼在脊索瘤中的無效性.在這種情況下，EGFR控制劑是二種治療方法，因為PDGFRβ激活也能刺激EGFR，只要檢測到EGFR基因拷貝數(shù)增加(CNG)或強瘤內(nèi)EGFR染色。大約40%的脊索瘤患者顯示染色體7p12帶的CNG，EGFR位于該帶。厄洛替尼對EGFR陽性脊索瘤有較好的臨床療效，可作為伊馬替尼難治性脊索瘤的二選擇.吉非替尼和西妥昔單抗(EGFR的另外兩種控制劑)的組合顯示出好轉(zhuǎn)的臨床益處和降低的不良事件.

　　HER2/neu參與EGFR二聚體的形成，異二聚體化的可能性使EGFR陽性脊索瘤的敏感性增加到54%.拉帕替尼，一種阻斷EGFR和HER2/neu的雙特異性控制劑，在EGFR陽性脊索瘤中實現(xiàn)了33.3%的PR和38.9%的標(biāo)準(zhǔn)差(根據(jù)Choi標(biāo)準(zhǔn))和全切的標(biāo)準(zhǔn)差(根據(jù)RECIST).阿法替尼是EGFR和HER2/neu的另一種雙特異性控制劑，是一種在藥物敏感性評估中顯示跨多種脊索瘤細(xì)胞系的細(xì)胞毒性作用的藥物.在此基礎(chǔ)上，一項關(guān)于阿法替尼療效的新臨床試驗?zāi)壳罢谡心蓟颊?

　　IGF信號在脊索瘤的發(fā)生中也很重要，因為在92%和76%的脊索瘤組織中檢測到IGF-1和IGF-1R，并在良性脊索細(xì)胞腫瘤和胎兒脊索中缺失.IGF-1R控制劑林西替尼在兩項研究中進行了評估，并與厄洛替尼聯(lián)合合適控制脊索瘤進展.

　　脊索瘤組織中的血管內(nèi)皮生長因子水平升高并與血管生成相關(guān).本系統(tǒng)綜述評價了五種血管內(nèi)皮生長因子受體或血管內(nèi)皮生長因子控制劑(索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、沙利度胺、貝伐單抗)。雖然偶爾會觀察到嚴(yán)重的不良事件，但索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼單藥治療產(chǎn)生了的臨床效果。盡管沙利度胺對耐藥脊索瘤合適，但嚴(yán)重的毒性限制了其臨床應(yīng)用。貝伐單抗可作為厄洛替尼在耐藥脊索瘤中的補充，兩者聯(lián)合應(yīng)用顯示出良好的臨床效果和較高的耐受性。法國正在進行一項新的二期臨床試驗，以評估血管內(nèi)皮生長因子受體多激酶控制劑雷科拉非尼對轉(zhuǎn)移性骨肉瘤.

　　有抗RTK藥物指征的脊索瘤也可能早期復(fù)發(fā)或進展。在TKI抗性脊索瘤中，p-AKT是一個相對可靠的指標(biāo)，其在酪氨酸磷酸酶治療后的持續(xù)表達導(dǎo)致復(fù)發(fā)和進展.AKT由mTOR、其下游分子(RPS6和eIF4E)和Stat3激活。上游RTKs和下游mTOR/PI3K/MAPK/Stat的拮抗劑的組合不僅通過避免負(fù)反饋環(huán)而協(xié)同減少脊索瘤的生長和依賴于PI3K的反饋回路，但也降低了任一藥劑的細(xì)胞毒性.例如，雷帕霉素或依維莫司的單一療法對腫瘤進展無效，而伊馬替尼聯(lián)合依維莫司或西羅莫司在3項研究(12名患者)中誘導(dǎo)了良好的臨床效果.因此，可以考慮對耐藥脊索瘤進行綜合治療。

　　RTKs下游效應(yīng)子的突變，如PTEN和PIK3CA，也損害TKI反應(yīng).PTEN缺陷脊索瘤細(xì)胞系在脊索瘤細(xì)胞系中表現(xiàn)出增殖增加、凋亡減少和遷移增強.在腫瘤細(xì)胞中重新引入PTEN增加了它們對PDGFR控制劑的治療敏感性，并且組蛋白去乙?；?HDAC)和PDGFR控制劑的組合合適地減少了脊索瘤細(xì)胞的生長和侵襲，而與PTEN狀態(tài)無關(guān).在此基礎(chǔ)上，正在脊索瘤患者中進行伊馬替尼和LBH589(一種HDAC控制劑)的新的一期試驗.

　　脊索瘤經(jīng)常顯示SMARCB1基因座的缺失.SMARCB1直接拮抗組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2，并通過激活CDKN2A.根據(jù)RECIST，EZH2控制劑他澤美托司他的一期試驗證實了兩個脊索瘤患兒的完全或部分反應(yīng).因此，另一項關(guān)于他澤美托司他的ⅱ期臨床試驗正在SMARCB1/INI1缺失脊索瘤患者中進行.

　　據(jù)報道，在一些脊索瘤患者.CDKN2A的失活普遍激活CDK4/6和Rb通路，它們在脊索瘤組織中高度表達.CDK4/6控制劑palbociclib和LY2835219控制脊索瘤細(xì)胞的生長和增殖在試管內(nèi)高效.帕洛昔布的二期臨床試驗?zāi)壳罢谡心技顾髁龌颊?

　　脊索瘤體細(xì)胞復(fù)制脊索轉(zhuǎn)錄因子短尾，并通過激活YAP.臨床前研究表明，重組釀酒酵母(酵母)編碼短肽的疫苗激活人類T細(xì)胞在試管內(nèi)。GI-6301二期劑量遞增試驗顯示脊索瘤患者的臨床獲益率為70%.一項關(guān)于GI-6301和放射治療結(jié)合的二期臨床試驗?zāi)壳罢诿绹心技顾髁龌颊?此外，目前正在實體瘤(包括脊索瘤.

　　結(jié)論

　　晚期或復(fù)發(fā)脊索瘤患者MTIs的選擇應(yīng)基于基因突變篩查和免疫組織化學(xué)(IHC)。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)單藥治療被為一線治療。聯(lián)合治療(兩種全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)或TKI加mTOR控制劑)可能是耐藥脊索瘤的選擇。短距離疫苗是一種有前途的治療策略，需要更多的臨床試驗來評估其順利性和合適性。

　　以上就是“脊索瘤分子靶向治療的系統(tǒng)評價”的全部內(nèi)容。 

• 文章標(biāo)題：脊索瘤分子靶向治療的系統(tǒng)評價
• 更新時間：2020-12-04 10:31:09