腦海綿狀畸形(CCMs)是一種在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中特別形成的血管病變。CCM不是腦血管疾病的主要潛在原因，但他們的研究富有成果，并提供了對血管發(fā)育和疾病的意想不到的分子和遺傳見解。較近的發(fā)現(xiàn)，如識別CCM病變中的PIK3CA突變，為遺傳學(xué)如何解釋該疾病的表型和自然史中高度可變的外顯率提供了重要的見解。

 

　　CCM人類遺傳學(xué):家族性和散發(fā)性疾病的機(jī)制

 

　　CCM基因的雜合突變:KRIT1,CCM2或PDCD10引起家族性CCM CCM疾病可以大致分為散發(fā)型或家族性。散發(fā)型ccm通常表現(xiàn)為健康個體的單發(fā)病變，而家族型ccm通常表現(xiàn)為多種病變，并遵循常染色體顯性遺傳模式。家族性CCM已被證明是由KRIT1、CCM2或PDCD10中的雜合子功能喪失(LOF)突變引起的。這些基因的突變主要包括無意義突變、移碼突變和規(guī)范的剪接位點突變。三種基因均有致病性錯義突變的報道;然而，它們只是報道的少數(shù)突變。值得注意的是，在CCM基因中有4個已知的創(chuàng)始人突變，占家族性CCM病例的很大一部分。其中較常見的是NM_194456.1(KRIT1):c.1363C>T(p.Gln455Ter)，存在于大多數(shù)西班牙裔美國病例的家族性CCM中。另一個不太常見的KRIT1創(chuàng)始人突變:NM_194456.1(KRIT1):c.987C>A(p.Cys329Ter)，已在撒丁島血統(tǒng)的幾個親緣中發(fā)現(xiàn)。CCM2 77.6kb的缺失導(dǎo)致外顯子2-10的缺失已在幾個高加索家族中發(fā)現(xiàn)，尚不清楚是否全部的病例都與該突變有關(guān)，或是否在其他家族中獨自發(fā)生。影響CCM2:NM_031443.3(CCM2):c的剪接突變。30+5_30+6delinsTT，在看似不相關(guān)的德系猶太人先證中被發(fā)現(xiàn)，可能是由于一種歷史悠久的突變。

 

　　基因型-表型相關(guān)性

 

　　家族性CCM的臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性。在許多遺傳疾病中，疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度的主要決定因素是致病突變。然而，這似乎不是CCM的情況。這方面的一個主要例子是常見的西班牙裔創(chuàng)始人突變。盡管具有相同的致病突變，但西班牙裔創(chuàng)始人突變個體的疾病進(jìn)展和嚴(yán)重程度差異很大。臨床表現(xiàn)和突變身份之間缺乏相關(guān)性，這與以下發(fā)現(xiàn)是一致的:大多數(shù)種系突變發(fā)生在KRIT1,CCM2，以及PDCD10主要是移碼、無義和剪接位點突變導(dǎo)致功能喪失。這表明突變的同一性在同一個基因中對疾病嚴(yán)重程度沒有影響。

 

　　雖然一個基因內(nèi)的不同突變似乎不會影響疾病的嚴(yán)重程度，但突變基因的身份與幾個臨床特征相關(guān)。許多團(tuán)體已經(jīng)注意到個人與KRIT1突變和皮膚血管病變?；蛲蛔兊膫€體CCM2更有可能是無癥狀的，并且與KRIT1或者PDCD10突變。家族性CCM在基因突變的個體中更具侵襲性。PDCD1024–26。CCM的嚴(yán)重程度與PDCD10突變可歸因于PDCD10在腸道上皮細(xì)胞中的作用，這種作用與KRIT1或CCM2不同。

 

　　遺傳修飾劑

 

　　為了確定與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的基因變異，一個研究小組對患有糖尿病的個體進(jìn)行了大規(guī)模的基因關(guān)聯(lián)研究KRIT1發(fā)現(xiàn)炎癥和免疫反應(yīng)基因中幾種遺傳多態(tài)性的創(chuàng)始人突變，這些基因多態(tài)性與總病變數(shù)、大病變數(shù)和腦出血相關(guān)。該分析揭示了臨床疾病表現(xiàn)與幾種基因變異之間的聯(lián)系，包括:TGFBR2，CD14，IL-6R，MSR1，IGH，和TLR4。這些基因中的一些已經(jīng)被證明在CCM發(fā)病機(jī)制中具有關(guān)鍵作用，強(qiáng)調(diào)了進(jìn)一步評估這些基因的作用的重要性，并證明了在遺傳同質(zhì)隊列中進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究的力量。的識別TLR4由于TLR4在傳播CCM信號中的直接作用，與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的變異體特別令人感興趣。這些數(shù)據(jù)表明，基因多態(tài)性除了KRIT1,CCM2，以及PDCD10可能是CCM發(fā)病機(jī)制的重要修飾因子。

 

　　總結(jié)

 

　　在過去的20年中，人類基因研究、魚類和小鼠基因研究以及CCM疾病領(lǐng)域的分子和細(xì)胞研究出現(xiàn)了的融合。這些研究揭示了內(nèi)皮細(xì)胞對CCM功能喪失的分子和遺傳反應(yīng)，確定了強(qiáng)烈影響細(xì)胞反應(yīng)和臨床疾病的環(huán)境條件，較近，產(chǎn)生了較新的遺傳學(xué)見解，支持較具侵襲性的CCM病變的癌樣機(jī)制。隨著對疾病機(jī)制的更復(fù)雜的理解，該領(lǐng)域已準(zhǔn)備好將這些發(fā)現(xiàn)成功轉(zhuǎn)化為CCM疾病的新的非手術(shù)療法。