多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是成人較常見的惡性腦瘤種。它被認(rèn)為是原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤中較具侵襲性的一種，且預(yù)后不佳。GBM患者的生存率仍然很低：總體5年相對生存率是全部癌癥類型中較低的（4-5%）。盡管進(jìn)行了的治療，但中位總生存期（OS）約為15個(gè)月。在過去30年中，GBM患者的生存率只有輕微的好轉(zhuǎn)。

 
根據(jù)2021國際衛(wèi)生組織中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤分類，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤被定義為異檸檬酸脫氫酶（IDH）-野生型（wt）彌漫性星形細(xì)胞腫瘤。星形細(xì)胞瘤，IDH突變體（mut）2、3或4級腫瘤，現(xiàn)在被認(rèn)為是獨(dú)自的實(shí)體。GBM的組織病理學(xué)特征包括神經(jīng)組織的彌漫性腫瘤浸潤，壞死重要和類似星形膠質(zhì)細(xì)胞（“角”核，常染色質(zhì)）的細(xì)胞，血管增生和/或假柵欄狀壞死伴有絲分裂。血腦屏障（BBB）的結(jié)構(gòu)、控制性腫瘤微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞提供了優(yōu)勢，導(dǎo)致化療藥物、靶向治療和免疫治療的療效降低。
 
盡管采用了多模式的治療方法，但大多數(shù)GBM患者的病程都很嚴(yán)重。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤經(jīng)常在距初始病變邊界2-3厘米范圍內(nèi)復(fù)發(fā)（75-90%），治療后5%的病例出現(xiàn)多發(fā)病變。以往的治療包括對不能手術(shù)的腫瘤進(jìn)行較大限度的手術(shù)切除加輔助放射治療（RT）或初次RT。在過去二十年中，替莫唑胺（TMZ）和一種稱為腫瘤治療場（TTF；Optune®；Novocure GmbH）的非侵入性設(shè)備已經(jīng)證明了臨床療效并取得了好轉(zhuǎn)的結(jié)果。其他顯示活性的治療方案包括貝伐單抗、洛莫司汀、卡莫司汀、PCV（普魯卡因嗪、洛莫司汀和長春新堿的組合），以及較近的多激酶控制劑雷戈拉非尼，在較近的2期試驗(yàn)中顯示其療效優(yōu)于洛莫司汀。

流行病學(xué)

根據(jù)美國中央腦腫瘤登記處的統(tǒng)計(jì)報(bào)告，2012年至2016年間，美國GBM的年平均年齡調(diào)整發(fā)病率為3.22/100000。GBM約占全部腦腫瘤的15%，主要見于45-70歲的成年人。精液臨床研究結(jié)果表明，RT加TMZ組的中位生存期為14.6個(gè)月，單純RT組為12.1個(gè)月。RT加TNZ治療的5年OS預(yù)后分別為9.8%和1.9%。迄今為止，尚未確定GBM發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)因素或潛在致癌原因，確認(rèn)的風(fēng)險(xiǎn)因素是暴露于高水平電離輻射。值得注意的是，哮喘和其他過敏性疾病患者發(fā)生GBM的風(fēng)險(xiǎn)較低。此外，增加哮喘風(fēng)險(xiǎn)的基因型與GBM風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。一些研究表明，GBM的發(fā)展與非甾體抗炎藥（NSAID）的使用之間可能存在相反的關(guān)系。膠質(zhì)瘤國際病例對照研究報(bào)告稱，每天服用阿司匹林≥6個(gè)月與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)降低38%相關(guān)。另一項(xiàng)研究評估了休斯頓大都會(huì)地區(qū)325例膠質(zhì)瘤患者和600例頻率匹配的對照組（2001-2006年）的膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)，并表明經(jīng)常使用非甾體抗炎藥與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)降低33%相關(guān)。
 
有人提出，人巨細(xì)胞病毒調(diào)節(jié)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的惡性表型。在卡羅林斯卡大學(xué)醫(yī)院的一項(xiàng)有限研究中，50名GBM患者接受了伐更昔洛韋作為輔助治療。2年生存率為62%，而同期對照組為18%，具有相似的疾病分期、手術(shù)切除等級和基線治療（P<0.001）。雖然這些結(jié)果聽起來很有希望，但它們應(yīng)該在未來更大規(guī)模的隨機(jī)研究中得到驗(yàn)證。

目前的治療方案

化療藥物

GBM合適系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療的作用機(jī)制（圖 1）。在一線環(huán)境中較常用的藥物是TMZ。TMZ是一種前藥，通過轉(zhuǎn)化為單甲基三氮烯5-（3-甲基-1-三氮烯基）咪唑-4-甲酰胺發(fā)揮作用。TMZ的生物學(xué)作用似乎是由鳥嘌呤O6位置的甲基化介導(dǎo)的，導(dǎo)致突變，較終逃逸錯(cuò)配修復(fù)系統(tǒng)（MMR）。MMR促進(jìn)激活細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的信號級聯(lián)，并通過DNA中的單鏈和雙鏈斷裂導(dǎo)致G2-M細(xì)胞周期停滯和凋亡。甲基化MGMT的腫瘤細(xì)胞比具有功能性MGMT的細(xì)胞更容易受到TMZ的細(xì)胞毒性影響。

 
根據(jù)2020年國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南，GBM治療方案取決于患者年齡、表現(xiàn)狀態(tài)（PS）和O6甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（MGMT）啟動(dòng)子甲基化狀態(tài)（甲基化與非甲基化）。無論腫瘤MGMT甲基化狀態(tài)如何，70歲或70歲以下PS良好的患者應(yīng)接受標(biāo)準(zhǔn)的腦RT加同步和輔助TMZ交替電場治療。70歲以上PS良好的患者應(yīng)接受低分割或標(biāo)準(zhǔn)腦RT加同時(shí)輔助TMZ和交變電場治療。
 
卡莫司?。ㄓ置鸅CNU）是一種小型烷基化劑和氮芥化合物。它使DNA中的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基形成鏈間交聯(lián)。洛莫司汀是一種口服烷基化抗腫瘤療法，由于其高親脂性和小體積，具有抗GBM療效，有利于BBB交叉。

血管生成在GBM中的作用

在GBM中觀察到，由于促血管生成生長因子（包括VEGF）產(chǎn)量的增加，腫瘤血管化程度很高，這導(dǎo)致了針對促血管生成信號通路的治療方法的發(fā)展。比較貝伐單抗聯(lián)合伊立替康與單獨(dú)貝伐單抗療效的隨機(jī)、多中心、開放性II期腦試驗(yàn)有助于美國食品和藥物管理局（FDA）于2009年加速批準(zhǔn)貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。本試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是6個(gè)月無進(jìn)展生存率（PFS）和客觀緩解率（ORR）。貝伐單抗單獨(dú)組和貝伐單抗加伊立替康組6個(gè)月時(shí)PFS發(fā)生率分別為42.6%和50.3%。ORR分別為28.2%和37.8%。中位OS分別為9.2個(gè)月和8.7個(gè)月。單獨(dú)使用貝伐單抗治療的患者中有46.4%發(fā)生3級不良事件，其中高血壓（8.3%）和驚厥（6.0%）較常見。相比之下，貝伐單抗加伊立替康組65.8%的患者出現(xiàn)3級不良事件，包括驚厥（13.9%）、中性粒細(xì)胞減少（8.9%）和疲勞（8.9%）。
 
在接受貝伐單抗和標(biāo)準(zhǔn)治療的患者中，在兩項(xiàng)研究中，阿瓦格利奧試驗(yàn)4.4個(gè)月（P<0.0001）和RTOG0825試驗(yàn)3.4個(gè)月（P=0.004）的PFS優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。然而，在兩個(gè)試驗(yàn)中，兩個(gè)治療組的平均OS沒有差異。在復(fù)發(fā)性GBM中，與單獨(dú)使用貝伐單抗相比，使用貝伐單抗聯(lián)合治療的患者的OS和PFS沒有好轉(zhuǎn)。貝伐單抗和洛莫司汀的聯(lián)合應(yīng)用也進(jìn)行了研究。選擇9個(gè)月時(shí)的OS作為主要終點(diǎn)。與貝伐單抗或洛莫司汀單獨(dú)使用各8個(gè)月相比，這種組合將中位OS增加到12個(gè)月。聯(lián)合用藥也使6個(gè)月的PFS增加到42%。研究中有幾個(gè)患者的血栓形成程度為4級或3級。然而，PFS的增加可能與“偽反應(yīng)”現(xiàn)象有關(guān)。這種現(xiàn)象包括由于血管通透性的正?；棉D(zhuǎn)的對比度增強(qiáng)。然而，F(xiàn)LAIR或T2加權(quán)圖像的使用顯示腫瘤的非增強(qiáng)部分增加。神經(jīng)腫瘤學(xué)標(biāo)準(zhǔn)中的反應(yīng)評估將FLAIR/T2高強(qiáng)度視為腫瘤非增強(qiáng)成分的替代物。
 
西地拉尼是一種靶向VEGFR的多激酶控制劑，在一項(xiàng)基于獨(dú)自或局部對照T1加權(quán)MRI檢查的西地拉尼單獨(dú)或西地拉尼與洛莫司汀聯(lián)合的III期隨機(jī)研究中，未能好轉(zhuǎn)PFS。
 
Aflibercept是一種重組產(chǎn)生的融合蛋白，可清除VEGF和胎盤生長因子。在一項(xiàng)II期研究中，在未經(jīng)選擇的復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中，其單藥活性證據(jù)少。
 
較后，雷戈拉非尼是一種較近批準(zhǔn)的口服多激酶制劑，目前已被NCCN批準(zhǔn)用于治療放療后復(fù)發(fā)的GBM和TMZ。在較近的2期試驗(yàn)中，該藥物顯示出的臨床活性和優(yōu)于洛莫司汀。

TTF療法

TTF是一種非侵入性抗有絲分裂療法，由Optune®系統(tǒng)通過交變電場提供。臨床前研究表明，TTF能夠改變微管的形成，導(dǎo)致有絲分裂停滯和死亡。在胞質(zhì)分裂過程中，它還誘導(dǎo)較性分子的介電遷移。III期EF-14研究表明，與單純化療相比，Optune®與TMZ聯(lián)合使用可好轉(zhuǎn)新診斷GBM患者的PFS和OS。依從性與更好的臨床結(jié)果相關(guān)。與單純化療相比，TTF聯(lián)合TMZ好轉(zhuǎn)了中位OS（分別為20.9個(gè)月和16.0個(gè)月；P<0.001）。TTF治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床療效和耐受性已在2項(xiàng)大型III期研究中確定，并已在現(xiàn)實(shí)環(huán)境中得到驗(yàn)證。TTF與較小不良事件（局部或全身）相關(guān)。TTF的一個(gè)限制是，需連續(xù)佩戴，且中斷較小。這不可避免地導(dǎo)致生活方式的改變。此外，每月的總治療費(fèi)用約為21000美元。TTF已被證明具有臨床療效，但其使用與GBM患者的某些缺點(diǎn)和副作用有關(guān)，包括局部皮膚毒性的發(fā)生率升高。在監(jiān)管部門批準(zhǔn)后，NCCN指南包括TTF聯(lián)合TMZ治療新診斷（1類）和復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（2B類）患者。聯(lián)合TTF的治療策略在限制腦癌患者的額外毒性方面提供了重要的臨床益處，并可能擴(kuò)展到其他類型實(shí)體瘤患者。

外科治療

盡管缺乏隨機(jī)試驗(yàn)，但手術(shù)似乎是合適的，目前膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)的主要原則是全切除。無論患者的年齡或腫瘤的分子狀態(tài)如何，較大水平的切除都能提高生存率。當(dāng)禁止切除時(shí)，立體定向活檢是腫瘤組織學(xué)驗(yàn)證和分子評估的優(yōu)選方法。在一項(xiàng)前瞻性研究中，使用熒光引導(dǎo)下的5-氨基乙酰丙酸手術(shù)對6個(gè)月的PFS有好轉(zhuǎn)。為了進(jìn)行更順利的干預(yù)并減少術(shù)后并發(fā)癥，應(yīng)常規(guī)使用功能MRI和彌散張量纖維評估。作為一項(xiàng)強(qiáng)制性要求，術(shù)后增強(qiáng)MRI應(yīng)在切除后48小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，以確定干預(yù)程度。在復(fù)發(fā)的情況下，應(yīng)進(jìn)行較完全的病灶切除，是在干預(yù)后超過6個(gè)月的情況下，或在功能狀態(tài)良好（高Karnofsky表現(xiàn)評分）或年齡較小的患者中。目前，尚無關(guān)于復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤手術(shù)治療的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

GBM的關(guān)鍵信號通路和分子機(jī)制

在GBM中，Wnt、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、VEGF、表皮生長因子受體（EGFR）、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2A（CDKN2A）、核因子κB（NF-κB）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）/AKT/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）的改變和/或上調(diào)可能與疾病的發(fā)病機(jī)制和侵襲性腫瘤行為有關(guān)。
 
Wnt負(fù)責(zé)發(fā)育、再生和穩(wěn)態(tài)，在那里它介導(dǎo)細(xì)胞增殖、較性、分化、運(yùn)動(dòng)和干細(xì)胞的活性。典型Wnt途徑活性的增加可能是導(dǎo)致對化療和RT的耐藥性，以及GBM的生長、侵襲性和侵襲潛力的原因。EGFR（也稱為ErbB1/HER1）是一種受體酪氨酸激酶（RTK），在細(xì)胞的分裂、遷移、粘附、分化和凋亡中起著重要作用。在正常情況下，TGF-β是一種炎癥途徑，負(fù)責(zé)p21和其他腫瘤控制因子的表達(dá)。然而，在癌細(xì)胞中，TGF-β損害細(xì)胞周期并介導(dǎo)惡性特征。VEGF是內(nèi)皮細(xì)胞生長的合適刺激因子，也是血管正常和病理生長及血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
 
CDKN2A是一種腫瘤控制基因，從而阻斷MDM2誘導(dǎo)的p53降解，增強(qiáng)p53依賴的反式激活和凋亡。NF-κB是一種蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄因子。NF-κB不僅在免疫中發(fā)揮作用，而且還參與炎癥、癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)功能。NF-κB蛋白二聚體的活性形式是p65-p50的異二聚體。該二聚體與調(diào)節(jié)廣泛細(xì)胞過程的特定κB位點(diǎn)結(jié)合。由于刺激腫瘤生長和侵襲、控制凋亡和產(chǎn)生抗藥性，NF-κB的改變通常是致癌的。PI3K/AKT/mTOR途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞靜止、增殖、癌癥和壽命。PI3K被多種生長因子激活[例如，人類EGFR家族和血小板衍生生長因子受體（PDGFR）家族生長因子。PI3K參與AKT的磷酸化。磷酸基團(tuán)也通過mTOR復(fù)合物2（mTORC2）添加到AKT中。完全激活A(yù)KT需要兩個(gè)事件。AKT刺激蛋白質(zhì)合成和細(xì)胞生長；它通過滅活細(xì)胞周期控制劑和促進(jìn)細(xì)胞周期蛋白而影響細(xì)胞增殖。AKT也促進(jìn)細(xì)胞存活。PI3K/AKT/mTOR通路在幾種癌癥中過度激活，包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。交替信號通路的數(shù)量反映了潛在的靶點(diǎn)，這可能證明對好轉(zhuǎn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床預(yù)后合適；表一概述了這些情況。

GBM生物學(xué)和關(guān)鍵通路的治療靶點(diǎn)

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的基因組分析揭示了幾個(gè)對其發(fā)育至關(guān)重要的信號通路和基因改變：細(xì)胞周期檢查點(diǎn)、凋亡、TGF-β、NF-κB、notch信號通路，以及與生長因子和RAS相關(guān)的信號通路，如PI3K/AKT/mTOR通路、EGFR、張力蛋白/AKT同源物和CDKN2A通路。
 
值得注意的是，人類惡性膠質(zhì)瘤很少依賴于單個(gè)癌基因或抑癌基因，這可能解釋了臨床試驗(yàn)中僅針對一種分子改變的藥物缺乏療效。此外，BBB限制了化療藥物進(jìn)入腫瘤。腫瘤內(nèi)存在以化療和放射耐受為特征的腫瘤干細(xì)胞（CSCs）也可能導(dǎo)致GBM的侵襲性和高復(fù)發(fā)率。另一個(gè)問題是GBM細(xì)胞的浸潤性，盡管神經(jīng)外科技術(shù)有所進(jìn)步，但這限制了完全手術(shù)切除的可行性。
 
癌癥基因組圖譜（TCGA）發(fā)表了一項(xiàng)研究，分析了GBM中的主要突變事件，根據(jù)該研究，人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中發(fā)生了三個(gè)主要的遺傳事件：1.RTK基因的擴(kuò)增和突變激活；2.PI3K通路的激活；3.p53和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤腫瘤控制途徑失活。就表觀遺傳學(xué)事件而言，在約50%的新診斷GBM病例中，MGMT啟動(dòng)子甲基化。MGMT編碼一種DNA修復(fù)蛋白，該蛋白通過從DNA中富含鳥嘌呤的區(qū)域去除烷基來損害治療過程，鳥嘌呤是TMZ等烷基化劑的靶點(diǎn)。該基因的DNA甲基化狀態(tài)可能是化療反應(yīng)的有用生物標(biāo)志物，并部分解釋了為什么具有甲基化MGMT基因啟動(dòng)子的患者可能有更長的OS。
 
膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可能存在1p/19q編碼缺失。這種共缺失與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的化療敏感性和良好預(yù)后有關(guān)。因此，有人提出，在具有少突膠質(zhì)瘤成分的GBMs中，1p/19q編碼缺失也可能具有預(yù)后價(jià)值。然而，這仍有待充分證明。在一項(xiàng)研究中，GBM中1p/19q共缺失的頻率為3%，但無論是共缺失還是孤立突變都與生存率增加無關(guān)，也沒有預(yù)后價(jià)值。編碼轉(zhuǎn)錄因子p53的腫瘤控制基因TP53是各種類型惡性腫瘤中較常發(fā)生突變的基因，在GBM中，它是繼磷酸酶和張力蛋白同系物（PTEN）（30.7%）之后二常發(fā)生突變的基因（28,3%）。根據(jù)其在控制腫瘤發(fā)生中的主要作用，損害wt-p53功能的突變在人類惡性腫瘤中很常見。TCGA項(xiàng)目數(shù)據(jù)表明，約85%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的p53信號通路（包括CDKN2A、MDM2和TP53）被損害。
 
在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，存在著個(gè)體發(fā)育不同的免疫調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞spalt樣1陽性（Sall1）腫瘤小膠質(zhì)細(xì)胞，Sall1單細(xì)胞衍生的巨噬菌體，免疫控制性T調(diào)節(jié)細(xì)胞（例如，C-C趨化因子受體8陽性）和功能失調(diào)的T細(xì)胞群[細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）和程序性細(xì)胞死亡蛋白1的高水平。計(jì)算分析將膠質(zhì)母細(xì)胞瘤分為三個(gè)免疫反應(yīng)相關(guān)亞組：1.陰性（由相對缺乏的免疫細(xì)胞定義；富含TCGA原神經(jīng)細(xì)胞和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶4膜相關(guān)環(huán)CH型指9擴(kuò)增）；2.體液（由高B細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞室定義；富含TCGA間充質(zhì)細(xì)胞）；3.細(xì)胞樣（由較高的“T細(xì)胞激活負(fù)調(diào)節(jié)”和“γδT細(xì)胞”簇定義；由經(jīng)典TCGA-CL細(xì)胞和具有高巨噬細(xì)胞含量的樣品富集）。
 
CDKN2A基因位于9號染色體p21.3帶。它在許多組織和細(xì)胞類型中廣泛表達(dá)。生發(fā)CDKN2A突變被描述為與家族性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相關(guān)。GBM中存在多種改變的信號通路，這強(qiáng)調(diào)了腫瘤依賴于可能改變腫瘤生物學(xué)的多個(gè)分子靶點(diǎn)失調(diào)的概念，如圖2所示。

GBM中的EGFR

EGFR在細(xì)胞的分裂、遷移、粘附、分化和凋亡中起著重要作用。EGFR由結(jié)合配體的胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。EGFR的激活導(dǎo)致許多下游信號通路的激活，如PI3K-AKT-mTOR，從而導(dǎo)致癌癥增殖和治療耐藥性。
EGFR擴(kuò)增和/或其蛋白水平的過度表達(dá)是35–45%的GBM患者常見的改變。GBM中其活性突變EGFRvIII的擴(kuò)增（特征是外顯子2-7的框內(nèi)缺失）對于GBM也是獨(dú)特的，并且在50%的病例中發(fā)現(xiàn)。雖然EGFR和EGFRvIII在GBM的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，但EGFR酪氨酸激酶控制劑和抗體在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出低效。
 
EGFR/突變型EGFRvIII的過度表達(dá)與GBM細(xì)胞增殖和遷移的增加有關(guān)。這些特性影響這些腫瘤細(xì)胞的惡性表型。EGFRvIII的表達(dá)也刺激和加速體內(nèi)GBM臨床前模型中的血管生成。針對EGFR或EGFRvIII的潛在療法，包括酪氨酸激酶控制劑（TKIs），如厄洛替尼、吉非替尼和拉帕替尼，以及單克隆抗體、疫苗和基于RNA的藥物，目前正在開發(fā)或進(jìn)行治療GBM的臨床試驗(yàn)。
 
厄洛替尼僅對過度表達(dá)EGFR和PTEN的腫瘤表現(xiàn)出較低的活性。鑒于在41%的GBM患者中發(fā)現(xiàn)PTEN突變，對于大多數(shù)EGFR過度表達(dá)的GBM患者，erlo-tinib可能不是一個(gè)好的治療選擇。厄洛替尼在復(fù)發(fā)性GBM患者中作為單一療法無效，而在非進(jìn)展性GBM患者中作為RT的隨訪僅略有益處。與厄洛替尼不同，吉非替尼具有抗腫瘤活性，無論EGFR表達(dá)水平如何；然而，在II期試驗(yàn)中僅觀察到輕微的臨床效果。多個(gè)I/II期試驗(yàn)表明，在RT中添加吉非替尼可好轉(zhuǎn)耐受性，但對生存率的影響很小。
 
分析EGFR擴(kuò)增對靶向治療的影響的困難之一是，當(dāng)來自EGFR擴(kuò)增GBM的細(xì)胞置于細(xì)胞培養(yǎng)物中時(shí)，擴(kuò)增可能會(huì)丟失。由于這種限制，研究GBM中EGFR生物學(xué)的臨床前模型基本上依賴于EGFR和/或EGFRvIII在GBM非擴(kuò)增細(xì)胞系中的異位過度表達(dá)以及隨后對過度表達(dá)蛋白的阻斷。EGFR靶向性失敗的另一個(gè)原因是EGFR在腫瘤中的不均勻分布。這可能導(dǎo)致EGFR敏感性差異，較終可能導(dǎo)致治療失敗。
 
Depatuxizumab-mafodotin（Depatux-M）是一種腫瘤特異性組合，由一種針對EGFR抗體（ABT-806）的抗體組成，該抗體與毒素單甲基AU-ristatin-F結(jié)合。在一項(xiàng)II期試驗(yàn)中，該藥物在中心確認(rèn)的EGFR擴(kuò)增膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者與TMZ同時(shí)放化療后一次復(fù)發(fā)時(shí)進(jìn)行了測試。Depatux-M單藥治療的療效與對照組相當(dāng)[危險(xiǎn)比（HR）=1.04，95%CI=0.73–1.48；P=0.83]，因此未能達(dá)到主要終點(diǎn)。

GBM中的靶向信號通路

GBM中的NF-κB

NF-κB信號通路的異常組成性激活在GBM中很常見。由于刺激腫瘤生長和侵襲、控制凋亡和發(fā)展對治療的耐藥性，組成性NF-κB過度激活是致癌的。NF-κB蛋白二聚體較常見的形式是p65-p50的異二聚體。該二聚體能夠與靶基因的特定序列（即NF-κB位點(diǎn)）結(jié)合以調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。NF-κB通過這些NF-κB二聚體與靶序列結(jié)合的微小差異來調(diào)節(jié)細(xì)胞活性。在未受刺激的細(xì)胞中，由于與細(xì)胞質(zhì)中NF-κB的三種控制因子（IκBα、IκBβ和IκBε）結(jié)合，NF-κB二聚體處于非活性狀態(tài)，從而阻斷了核定位序列，阻止了NF-κB向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移。在細(xì)胞核中，NF-κB二聚體與參與廣泛細(xì)胞過程的基因調(diào)控區(qū)的κB位點(diǎn)結(jié)合。神經(jīng)元中的NF-κB維持神經(jīng)元健康、突觸生長和可塑性相關(guān)功能。
 
NF-κB信號通路的激活在各種類型的癌癥中很常見。已經(jīng)提出了許多可能導(dǎo)致膠質(zhì)瘤中NF-κB信號調(diào)節(jié)中斷的機(jī)制。例如，RTK，主要是在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中頻繁激活的EGFR和PDGFR，可能通過多種機(jī)制繼發(fā)于NF-κB的激活，如AKT相關(guān)和非相關(guān)的信號通路。
EGFR和PDGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌機(jī)制在GBM的生長和侵襲中起重要作用。NF-κB途徑與這些受體相互作用，可能導(dǎo)致GBM的發(fā)生。由于PI3K活性上調(diào)，腫瘤控制因子（如神經(jīng)纖維蛋白1）的缺失也與GBM中NF-κB活化的中斷有關(guān)。腫瘤控制因子Krüppel樣因子6作為NF-κB的負(fù)調(diào)節(jié)因子，其損害也有助于NF-κB的激活。
 
GBM細(xì)胞系暴露于NF-κB-p65小干擾RNA和NF-κB控制劑導(dǎo)致GBM細(xì)胞活力降低。用NF-κB控制劑治療GBM克服了順鉑耐藥性，導(dǎo)致順鉑和阿霉素的作用增強(qiáng)。重要的是，正常星形膠質(zhì)細(xì)胞對NF-κB控制不太敏感，這意味著腫瘤細(xì)胞的選擇性。
 
有人提出，許多其他機(jī)制在損害NF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，包括肽基脯氨酸順反異構(gòu)酶NIMA相互作用1促進(jìn)NF-κB，混合譜系激酶4和編碼IκBα的NFKBIA基因雜合缺失。這些觀察結(jié)果強(qiáng)調(diào)了NF-κB信號通路異常在GBM發(fā)病機(jī)制中的潛在作用。
 
阿明黃酮是一種能夠穿過血腦屏障并通過控制IκB激酶降解控制NFκB途徑的類黃酮。用這種化合物治療會(huì)降低GBM細(xì)胞的活性和增殖，導(dǎo)致亞G1群體的出現(xiàn)，這表明細(xì)胞凋亡。迄今為止，阿門·托法文尚未在任何隨機(jī)臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評估。

GBM中Wnt的改變

Wnt信號通路是一個(gè)原始的指導(dǎo)性遺傳程序。根據(jù)Wnt和卷曲蛋白之間的相互作用類型以及β-連環(huán)蛋白的連續(xù)參與，有一條β-連環(huán)蛋白依賴的典型途徑和兩條β-連環(huán)蛋白獨(dú)自的非經(jīng)典途徑（平面細(xì)胞較性和Wnt/Ca2+）。
 
Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的活性與大腦發(fā)育早期的神經(jīng)祖細(xì)胞增殖有關(guān)，同時(shí)它降低了自我更新能力，促進(jìn)了后期的神經(jīng)元分化。較近有一個(gè)小隊(duì)列的報(bào)道稱，約13%的GBM患者中發(fā)生腺瘤性結(jié)腸息肉?。▽?dǎo)致Wnt激活）突變，突變頻率接近14.5%。據(jù)報(bào)道，規(guī)范Wnt途徑活性的增加導(dǎo)致GBM對化療和RT的耐藥性，從而促進(jìn)GBM的生長、侵襲性和侵襲潛力。它還從分化細(xì)胞中生成CSC。
 
應(yīng)注意的是，缺氧環(huán)境影響Wnt誘導(dǎo)的分化。此外，缺氧誘導(dǎo)因子1α需要維持β-連環(huán)蛋白轉(zhuǎn)錄相關(guān)物的表達(dá)，即轉(zhuǎn)錄因子T細(xì)胞因子和淋巴增強(qiáng)子結(jié)合因子。此外，Wnt誘導(dǎo)的分化控制Notch信號轉(zhuǎn)化，因此，Wnt和Notch控制的增強(qiáng)導(dǎo)致神經(jīng)元前分化的激活。
 
雖然Wnt途徑已經(jīng)被完全研究，許多分子靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但對這些藥物的療效缺乏深入了解。在典型的Wnt信號通路中，Wnt蛋白與卷曲的低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6受體相互作用。這種結(jié)合被單克隆抗體控制，包括vantic tumab（OMP18R5）和ipafricept（OMP54F28），從而阻斷Wnt信號通路。Vantitumab在I期試驗(yàn)中顯示出良好的耐受性，在合適劑量下幾乎沒有胃腸道不良反應(yīng)。雖然臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中，但目前尚不清楚這些藥物是否具有腦功效，或者是否計(jì)劃使用這些藥物進(jìn)行任何GBM試驗(yàn)。
 

GBM中端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶（TERT）啟動(dòng)子突變

TERT編碼端粒酶復(fù)合物的催化亞單位。由于端粒酶活性是這種催化亞單位的一種功能，TERT基因啟動(dòng)子的突變常常與癌癥相關(guān)。這些突變通常表現(xiàn)為兩個(gè)較常見的“熱點(diǎn)”中的核苷酸替換：位于轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的124位（核苷酸多態(tài)性chr5:1295228 G>A，也稱為C228T）和146區(qū)（核苷酸多態(tài)性chr5:1295250 G>A，稱為C250T。
TERT啟動(dòng)子（TERTp）突變（pTERTmut）較初在黑色素瘤中檢測到。后續(xù)研究還顯示，在IDH wt GBM中，以及在IDHmut少突膠質(zhì)瘤和具有1p/19q共缺失的少突膠質(zhì)瘤中，pTERTmut的頻率較高，并證明了其在膠質(zhì)瘤分類中的潛在用途。

大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可根據(jù)TERTp和IDH 1/2的突變分為分子亞組。這些分子亞群使用不同的遺傳機(jī)制來維持端粒：要么是導(dǎo)致端粒酶激活的TERTp突變，要么是導(dǎo)致端粒表型選擇性延伸的α-地中海貧血/智力低下、X連鎖突變。TERTp突變體GBM由于轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)的從頭生成而顯示端粒酶激活，導(dǎo)致TERT表達(dá)增加。這些被稱為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的腫瘤沒有任何成熟的遺傳生物標(biāo)記物或維持telo-meres的特定機(jī)制。

其中一項(xiàng)研究表明，人類TERT（hTERTC27）C末端片段的過度表達(dá)可控制HeLa細(xì)胞的生長和致癌性。進(jìn)一步研究了基因治療hTERTC27介導(dǎo)的惡性腫瘤對人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤異種移植瘤的治療效果和分子機(jī)制。腫瘤內(nèi)注射攜帶腺相關(guān)病毒的hTERTC27（rAAV-hTERTC27）已被證明能合適減緩皮下移植的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的生長。組織學(xué)分析表明，rAAV-hTERTC27治療可導(dǎo)致腫瘤樣本的深度壞死、凋亡、多形核中性粒細(xì)胞浸潤和微血管密度降低。另一項(xiàng)臨床前研究報(bào)道，高級別膠質(zhì)瘤患者的hTERT基因表達(dá)增加，這可能與腫瘤的侵襲性有關(guān)（腫瘤中hTERT mRNA水平低的患者的中位PFS為24個(gè)月，hTERT水平低的患者的PFS為11個(gè)月）。結(jié)果表明，當(dāng)hTERT mRNA表達(dá)被siRNA降低時(shí)，這導(dǎo)致細(xì)胞活力降低。因此，使用小分子或其他方法靶向TERT可能會(huì)導(dǎo)致未來新型治療劑的開發(fā)。

Liu等人證明了基因編輯作為臨床前治療方法的可行性，利用來自化膿鏈球菌或空腸彎曲菌的CRISPR相關(guān)蛋白9，以及嵌合指導(dǎo)RNA（sgRNA），這是一種可編程的核酸內(nèi)切酶，可用于修飾、調(diào)節(jié)或標(biāo)記多種細(xì)胞中的基因組位點(diǎn)。局部注射表達(dá)sgRNA控制的空腸彎曲菌CRISPR相關(guān)蛋白9融合腺嘌呤堿基編輯器的腺相關(guān)病毒控制攜帶TERT啟動(dòng)子突變的膠質(zhì)瘤的生長。

GBM中的PI3K/AKT/mTOR信號通路

PI3K/AKT/mTOR細(xì)胞內(nèi)信號通路負(fù)責(zé)生長、細(xì)胞增殖和代謝。PI3K有三類（I、II和III），它們在底物特異性和產(chǎn)物方面有所不同。I類激酶是研究較多的；它們是調(diào)節(jié)和催化亞單位的異二聚體。這些酶可能被G蛋白相關(guān)受體和RTK激活。配體結(jié)合后，RTK在其細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域中對酪氨酸殘基進(jìn)行自磷酸化。PI3K的調(diào)節(jié)亞單位包含一個(gè)SH2結(jié)構(gòu)域，允許它們識別和結(jié)合RTK的磷酸酪氨酸殘基。因此，激酶與膜及其底物接近，因此PI3K的合成開始。PI3K控制劑可分為pan-PI3K、亞型選擇性和雙重PI3K/mTOR類型。GBM中PIK3CA的突變頻率（編碼p110α，是IA類PI3K催化亞單位的一部分）在4%到27%之間。

通過降低AKT和FAK活化，PIK3CA敲除降低GBM細(xì)胞的存活、遷移和侵襲。p110α亞型選擇性控制劑A66或PIK-75在體外合適控制GBM細(xì)胞的生長、存活和遷移。在缺乏PTEN的情況下，p110β在GBM細(xì)胞增殖、存活和遷移中起著關(guān)鍵作用。在體外和體內(nèi)，PIK3CB（編碼p110β）的敲除控制GBM中的細(xì)胞增殖并觸發(fā)caspase依賴性凋亡，并且與PTEN修復(fù)協(xié)同工作。p110βTGX-221的選擇性控制劑減少GBM細(xì)胞中的細(xì)胞遷移，同時(shí)對存活和侵襲的影響較小。因此，AKT磷酸化叉頭框O蛋白可能具有腫瘤控制功能，除非它們被E3泛素連接酶降解。
 
mTOR也屬于PI3K相關(guān)激酶。mTOR是兩種功能不同的多亞基蛋白復(fù)合物mTORC1和mTORC2的重要成分。各種細(xì)胞外刺激物，如生長因子、營養(yǎng)素或氨基酸，引起mTOR與各種蛋白質(zhì)分子的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。PI3K/AKT/mTOR通過直接磷酸化直接底物來調(diào)節(jié)各種生長信號。在正常細(xì)胞中，各種RTK，如EGFR、胰島素受體和G蛋白偶聯(lián)受體，可利用各種生長因子的細(xì)胞外刺激。RTK刺激一個(gè)稱為1類PI3K的脂類激酶家族招募到質(zhì)膜，使肌醇環(huán)D-3位置的甘油磷脂磷酸二酰肌醇-二磷酸[PtdIns P2]磷酸化，將其轉(zhuǎn)化為PtdIns P3。

PTEN是一種將磷脂酰肌醇-三磷酸逆轉(zhuǎn)為磷脂酰肌醇-二磷酸的腫瘤控制因子，可抵消這種活性。約90%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤發(fā)生mTOR信號通路過度激活。mTOR控制劑雷帕霉素在臨床研究中未能證明對GBM患者合適，部分原因是持續(xù)的mTORC2信號傳導(dǎo)?；罨膍TORC2在正常腦組織中幾乎檢測不到，但在腫瘤細(xì)胞系中表達(dá)較高。這些同樣的研究人員發(fā)現(xiàn)，86%的腫瘤樣本具有雷帕霉素不敏感的哺乳動(dòng)物雷帕霉素過度表達(dá)靶標(biāo)伴侶，其中70%具有較強(qiáng)的mTORC2活性，這與體外觀察結(jié)果相符。
 
mTOR通路的解除調(diào)控也與放射抵抗有關(guān)，在臨床前研究中，也有人提出，PI3K/mTOR控制使GBM腫瘤對放射敏感。
 
mTORC1控制劑包括雷帕霉素（西羅莫司）及其類似物，如RAD001（依維莫司）、CCL-779（temsiro-limus）和AP23573（利達(dá)福莫司）。這些藥物是一代mTOR控制劑。共有171名新診斷GBM患者參加了依維莫司II期研究。向患者提供同時(shí)使用輔助TMZ的RT，每日使用或不使用依維莫司（10 mg）。當(dāng)比較依維莫司組和對照組的患者時(shí)，PFS沒有差異。另一方面，服用依維莫司的患者毒性增加。目前已知的一項(xiàng)關(guān)于利達(dá)福莫司治療Ⅳ級惡性膠質(zhì)瘤的圍手術(shù)期1期研究因患者發(fā)病率低于預(yù)期和術(shù)后給藥困難而暫停。在替西羅莫司放療與TMZ放化療的II期研究中，共有257名患者入選。替西羅莫司組的中位OS為14.8個(gè)月，而對照組為16.0個(gè)月。替西羅莫司組的PFS中位數(shù)為5.4個(gè)月，而對照組的PFS中位數(shù)為6.0個(gè)月。RT和替西羅莫司的聯(lián)合治療目前正在一項(xiàng)I/IIa期試驗(yàn)中進(jìn)一步研究，該試驗(yàn)旨在根據(jù)已知的改變，將患者與靶向治療進(jìn)行選擇性匹配（N2M2試驗(yàn)）。在過去幾年中，已經(jīng)投入了大量精力開發(fā)二代ATP競爭性mTOR激酶控制劑（TORKi），包括INK128、Torin 1和AZD8055，以及專門針對mTOR抗性突變的三代二價(jià)mTOR控制劑（129）。然而，TORKi尚未證明GBM的臨床療效，可能是由于mTOR控制劑穿過BBB和代償性AKT激活的能力有限。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中靶向c-間充質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化因子（c-Met）的研究

c-Met是一種RTK，在各種細(xì)胞表面表達(dá)。肝細(xì)胞生長因子（HGF）是該受體的配體。HGF結(jié)合導(dǎo)致一系列細(xì)胞內(nèi)信號，介導(dǎo)正常細(xì)胞的胚胎發(fā)生和傷口愈合。在癌細(xì)胞中，與c-Met基因突變、過度表達(dá)和擴(kuò)增密切相關(guān)的異常HGF/c-Met軸激活通過刺激多種信號通路促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展，大約37%的GBM患者c-Met過表達(dá)。c-Met在異種移植物中驅(qū)動(dòng)GBM侵襲的耐藥機(jī)制中也有作用?？寡苌伤幬锏哪退幮钥赡芡ㄟ^上調(diào)c-Met基因表達(dá)（獲得性耐藥性）或由于過度表達(dá)c-Met的腫瘤細(xì)胞亞群的選擇性存活（內(nèi)在耐藥性）介導(dǎo)。值得注意的是，在GBM中觀察到較短的進(jìn)展時(shí)間和OS，并伴有c-Met和VEGFR2的過度表達(dá)，這表明這兩條途徑的原發(fā)性/先天性激活。
一些針對c-Met的藥物已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。Onartuzumab是一種抗c-met單克隆抗體，對結(jié)合c-met具有高度特異性。該抗體能夠通過阻斷HGFα鏈并與c-Met的Sema-PSI結(jié)構(gòu)域形成復(fù)合物來阻斷c-Met-HGF的結(jié)合。這一過程不會(huì)導(dǎo)致任何激動(dòng)活性或觸發(fā)c-Met二聚體。較近的臨床試驗(yàn)沒有表明奧那曲單抗對GBM有任何臨床益處。其他可能影響c-Met的藥物是小分子控制劑?？诉蛱婺崾且环N合適的c-Met小分子控制劑，源自一代c-Met系列控制劑PHA-66752?？诉蛱婺嵋詂-Met的TK結(jié)構(gòu)域?yàn)榘悬c(diǎn)，被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期非小細(xì)胞肺癌。在GBM的背景下，在標(biāo)準(zhǔn)RT和TMZ中加入了一項(xiàng)近期的Ib期劑量遞增研究，隨后是環(huán)唑替尼的延長期。這項(xiàng)研究表明，對于新診斷的GBM有很好的療效，值得進(jìn)一步研究。c-Met的其他小分子控制劑包括卡博坦替尼、福雷替尼、LY280163、MK2461、卡馬替尼、替凡替尼，這些可能會(huì)在未來的GBM試驗(yàn)中測試。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中靶向成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）和BRAF的研究

FGFRs控制許多生物學(xué)功能，包括細(xì)胞增殖、存活和細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)。FGFR信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的胚胎發(fā)育中很重要，是成年神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的生存機(jī)制。此外，有研究表明，F(xiàn)GFR信號可能促進(jìn)神經(jīng)干細(xì)胞的自我更新和命運(yùn)規(guī)范。由于有絲分裂、遷移和抗凋亡反應(yīng)的激活，星形膠質(zhì)細(xì)胞中FGFR的表達(dá)變化可能促進(jìn)惡性轉(zhuǎn)化和GBM的進(jìn)展。對患者樣本的全基因組分析發(fā)現(xiàn)，GBM中FGFR突變和擴(kuò)增的比率較低（<2%）。在過去幾年中，已經(jīng)開發(fā)了幾種FGFR控制劑。非沙替尼是FGFR4基因的控制劑。臨床試驗(yàn)表明，非沙替尼具有很高的活性和選擇性，因此具有相當(dāng)大的抗腫瘤療效。非沙替尼能夠與FGFR4（Cys 552）中確定的特定半胱氨酸殘基共價(jià)結(jié)合，使其具有比其他FGFR家族成員更高的選擇性。目前，該藥物僅在治療肝細(xì)胞癌的I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。然而，對小鼠的研究表明，非沙替尼的腦蓄積量受到BBB中ATP結(jié)合盒B亞家族成員1 P-糖蛋白的限制，而口服非沙替尼的合適性受到CYP3A活性的限制。Futibatinib也是FGFR的不可逆控制劑。一些具有FGFR明顯遺傳異常的腫瘤細(xì)胞系顯示出使用福巴替尼合適且特異的生長控制作用。然而，到目前為止，尚未在GBM或CNS腫瘤中進(jìn)行研究。另一種藥物是AZD4547，它是一種選擇性FGFR1–3控制劑。
 
BRAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶（BRAF）屬于是Raf激酶族，該族由三種激酶組成：ARAF、CRAF（Raf-1）和BRAF。BRAF在調(diào)節(jié)MAPK/ERK通路中起著重要作用。該途徑的過度激活可能導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，而該途徑的異常調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致癌變。人類神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞中BRAF的激活不僅觸發(fā)腫瘤生長，而且隨后導(dǎo)致某些低級別腦腫瘤中癌基因誘導(dǎo)的衰老。這可能解釋了BRAF突變腦腫瘤的相對高頻率與良好預(yù)后相關(guān)。另一方面，BRAF基因改變也見于成人彌漫性惡性腫瘤，與預(yù)后不良相關(guān)。
 
總的來說，在BRAF基因中發(fā)現(xiàn)了40多個(gè)突變，1799位的胸腺嘧啶到腺嘌呤核苷酸堿基的變化占90%。這種錯(cuò)義突變導(dǎo)致谷氨酰胺在600位（V600E）替代纈氨酸。BRAFV600E導(dǎo)致基因活性增加約500倍。它允許在沒有外部刺激（如生長信號）的情況下進(jìn)行信號級聯(lián)激活，從而使細(xì)胞在此途徑中實(shí)現(xiàn)自給自足。BRAFV600E突變在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性CNS腫瘤中很少見，在4%的病例中發(fā)現(xiàn)。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中靶向原癌基因酪氨酸蛋白激酶（Src）的研究

臨床前和人類腫瘤研究支持Src在人類膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中潛在的重要作用。在表達(dá)v-Src的轉(zhuǎn)基因小鼠中，這種改變可能導(dǎo)致膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)生。達(dá)沙替尼是一種TKI，可降低GBM細(xì)胞系中Src自身磷酸化和下游信號傳導(dǎo)至AKT和磷光體S6，還可減少膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長和侵襲。達(dá)沙替尼控制src家族激酶也會(huì)導(dǎo)致體外自噬性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞死亡。在接受貝伐單抗治療的侵襲性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，Src信號也增強(qiáng)。Src家族激酶控制劑達(dá)沙替尼在臨床前模型中合適阻斷了貝伐單抗誘導(dǎo)的膠質(zhì)瘤侵襲，導(dǎo)致了貝伐單抗與達(dá)沙替尼聯(lián)合使用可能提高貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性GBM患者的療效的假設(shè)。
 
盡管有令人鼓舞的臨床前數(shù)據(jù)，但在Galanis等人的臨床研究中，與單獨(dú)使用貝伐單抗相比，貝伐單抗與達(dá)沙替尼聯(lián)合使用并沒有好轉(zhuǎn)復(fù)發(fā)性GBM患者的預(yù)后。盡管在121名患者的樣本中，聯(lián)合用藥的耐受性可接受，并且貝伐單抗-達(dá)沙替尼組在6個(gè)月時(shí)PFS有所好轉(zhuǎn)，但貝伐單抗-達(dá)沙替尼組的PFS-6為28.9%，而貝伐單抗-達(dá)沙替尼組的PFS-6為18.4%，未達(dá)到療效閾值（P=0.22）。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤疫苗、免疫治療和檢查點(diǎn)控制劑

在過去的幾十年中，已經(jīng)開發(fā)了幾種實(shí)驗(yàn)性治療性疫苗來治療GBM。樹突狀細(xì)胞疫苗能夠改變惡性腫瘤患者的免疫反應(yīng)并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫。樹突狀細(xì)胞疫苗的較新進(jìn)展在臨床試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果，并可能提高GBM患者的生存率。較近的一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)II期試驗(yàn)評估了ICT-107疫苗的療效，該疫苗基于裝載有六個(gè)針對GBM相關(guān)抗原的表位的自體樹突狀細(xì)胞：黑色素瘤抗原基因1、人表皮生長因子受體2（HER-2）、黑色素瘤2缺失、酪氨酸酶相關(guān)蛋白2、，新診斷GBM患者的gp100（也稱為黑色素前體蛋白）和白細(xì)胞介素-13受體亞單位α-2，其主要組織相容性復(fù)合物血清型為人類白細(xì)胞抗原（HLA）-A1+和/或HLA-A2+。疫苗使PFS增加了2.2個(gè)月（P=0.011），但沒有增加OS（治療組17個(gè)月，對照組15個(gè)月）。
 
原發(fā)性腫瘤抗原HLA-A2在患者中的表達(dá)率（＞90%）高于HLA-A1（37.8%）。HLA-A2患者對疫苗表現(xiàn)出更明顯的免疫反應(yīng)（使用Elispot進(jìn)行評估），在MGMT基因啟動(dòng)子甲基化的患者（對照組為24.1個(gè)月vs.8.5個(gè)月）和非甲基化的患者（對照組為10.5個(gè)月vs.6個(gè)月）中觀察到的治療效果。這項(xiàng)研究證明了ICT-107在HLA-A2血清型患者中可能的臨床療效。
 
KHS101通過損害線粒體伴侶熱休克蛋白家族D成員1（HSPD1）發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。研究發(fā)現(xiàn)，KHS101在從患者獲得的多個(gè)GBM細(xì)胞系中發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，損害細(xì)胞代謝并促進(jìn)GBM細(xì)胞自噬。KHS101的作用機(jī)制是影響HSPD1，HSPD1也影響線粒體蛋白，導(dǎo)致線粒體代謝中斷和自噬機(jī)制激活。在小鼠的患者源性異種移植瘤GBM模型中，體內(nèi)注射KHS101可減少腫瘤生長并提高存活率。
 
GBM研究中的另一種新方法是VB-111，一種抗癌基因療法。VB-111的作用機(jī)制由兩個(gè)主要機(jī)制決定：導(dǎo)致腫瘤缺氧的抗血管生成作用和誘導(dǎo)腫瘤導(dǎo)向的免疫反應(yīng)。VB-111基于非整合型腺病毒5型載體，該載體攜帶與人TNF-1受體結(jié)合的嵌合Fas受體轉(zhuǎn)基因?；谂R床前研究結(jié)果，結(jié)合劑量遞增，VB-111證明了其作為抗血管生成劑在治療GBM中的合適性。根據(jù)I/II期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在腫瘤進(jìn)展后加入貝伐單抗繼續(xù)進(jìn)行VB-111單藥治療，可好轉(zhuǎn)OS和PFS，具有良好的順利性和典型的放射反應(yīng)。觀察到的放射反應(yīng)和與引物VB-111聯(lián)合方案的生存優(yōu)勢促使在隨機(jī)對照試驗(yàn)中進(jìn)行進(jìn)一步研究。然而，GLOBE研究并沒有重現(xiàn)II期研究中的有希望的結(jié)果。然而，GLOBE研究并沒有重現(xiàn)II期研究中的有希望的結(jié)果。
 
Rindopepimut（也稱為CDX-110）是一種針對EGFRvIII缺失突變的疫苗，由與蝸牛淋巴血藍(lán)蛋白結(jié)合的EGFRvIII特異性肽組成。臨床前研究表明，皮內(nèi)注射EGFRvIII特異性疫苗可誘導(dǎo)體液免疫，延長腦內(nèi)腫瘤小鼠的生存期。一項(xiàng)隨機(jī)II期試驗(yàn)證實(shí)了其在GBM患者中使用的可能性。共有73名患者被隨機(jī)分組。林多培胺組PFS為28%（10/36），對照組為16%（6/37）（P=0.12）。在實(shí)驗(yàn)組，基于客觀評估的治療反應(yīng)為30%（9/30），而對照組為18%（6/34；P=0.38），中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7.8個(gè)月（95%CI，3.5–22.2），而對照組為5.6（95%CI，3.7–7.4）；在6個(gè)月時(shí)，對照組的33%（6/18）和0%（0/19）停止了類固醇攝入。
 
另一項(xiàng)大型研究招募了745名患者【405名有微小殘留疾?。ɑ熀蠓派涑上耧@示殘留增強(qiáng)腫瘤小于2 cm2）】，338名有嚴(yán)重殘留疾?。⊿RD；≥2 cm2的殘余增強(qiáng)腫瘤（放化療后成像），兩名未經(jīng)評估的受試者被隨機(jī)分配到一個(gè)組），受試者被分為林多培胺+TMZ組（n=371）和用TMZ治療的對照組（n=374）。微小殘留病患者無差異；林多培胺組20.1個(gè)月（95%可信區(qū)間18.5-22.1個(gè)月），對照組20.0個(gè)月（95%可信區(qū)間18.1-21.9個(gè)月）（HR=1.01，95%可信區(qū)間0.79-1.30；P=0.93）。在新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中，林多培莫特不能提高生存率。盡管早期研究取得了初步成功，但進(jìn)一步的研究表明，林多培莫特治療GBM的療效較低。
 
用程序性死亡配體1和CTLA-4的檢查點(diǎn)控制劑進(jìn)行免疫治療可好轉(zhuǎn)多種瘤種的預(yù)后。然而，在GBM中，使用nivolumab±ipilimumab的探索性I期Checkmate 143研究納入了40名GBM患者，并證明其療效有限/。
 
在開放標(biāo)簽3期CheckMate 143臨床研究中，共有369名復(fù)發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者隨機(jī)接受nivolumab或貝伐單抗治療。Nivolumab是一種免疫檢查點(diǎn)控制劑，是一種針對程序性細(xì)胞死亡-1的全人類IgG4單克隆抗體。在研究結(jié)論中，兩種藥物的中位OS的主要終點(diǎn)沒有差異：nivolumab組9.8個(gè)月，貝伐單抗組10.0個(gè)月，PFS低于nivolumab組（1.5 vs.3.5個(gè)月）。
 
在CheckMate-498試驗(yàn)中，560名患者被隨機(jī)分為RT+TMZ+nivolumab組或RT+TMZ+安慰劑組。治療組的平均OS為13.4個(gè)月，而對照組的平均OS為14.9個(gè)月。對照組的PFS也更長（6.2 vs.6個(gè)月）。
 
在另一項(xiàng)研究中，80名一開始/二次復(fù)發(fā)的貝伐單抗初治患者被隨機(jī)分組，接受彭布羅利珠單抗聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐單抗治療。接受貝伐西祖瑪?shù)慕M的平均OS為8.8個(gè)月，而另一組的平均OS為10.3個(gè)月。彭布羅利珠單抗耐受性良好，但其作為復(fù)發(fā)性GBM單一療法的療效有限。全部這些試驗(yàn)都未能支持檢查點(diǎn)控制劑在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的作用。在新輔助方法中也測試了檢查點(diǎn)控制劑。在其中一項(xiàng)試驗(yàn)中，在30名患者中，術(shù)前劑量的nivolumab隨后是術(shù)后劑量的nivolumab，直到疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

新佐劑nivolumab增加了腫瘤浸潤T細(xì)胞中趨化因子轉(zhuǎn)錄表達(dá)、免疫細(xì)胞浸潤和TCR克隆多樣性，表明該治療具有局部免疫調(diào)節(jié)作用。然而，沒有證據(jù)表明有治療作用。在接受評估的患者中，PFS中位數(shù)為4.1個(gè)月，OS中位數(shù)為7.3個(gè)月。另一項(xiàng)研究旨在評估35名患者接受彭布羅利珠單抗新輔助和/或輔助治療后的免疫反應(yīng)和生存率。在這項(xiàng)研究中，新佐劑的使用也與免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。僅佐劑組患者的平均OS為7.5個(gè)月，而新佐劑組患者的平均OS為13.7個(gè)月。

GBM治療的潛在額外新靶點(diǎn)

胰島素樣生長因子（IGFs）與異常信號傳導(dǎo)、細(xì)胞生長和治療抵抗有關(guān)，廣泛表達(dá)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，包括配體和受體（IGF1R）。IGF1R的表達(dá)也與治療不良反應(yīng)相關(guān)，受體的表達(dá)與針對EGFR、mTOR和HER-2的治療效果降低相關(guān)。臨床前研究為抗IGF1R治療提供了令人鼓舞的結(jié)果，但臨床試驗(yàn)尚未證實(shí)該療法的益處。
 
有14種類型的Ephrin家族受體（Eph），分為EphA和EphB亞類。EphA受體主要在干細(xì)胞和去分化表型中表達(dá)，在分化細(xì)胞群中缺失。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的EphA2和EphA3與腫瘤干細(xì)胞的自我更新相關(guān)。Ifabotuzumab（KB004）抗EphA3單克隆抗體在GBM中獲得23周的穩(wěn)定疾?。∟CT03374943）。GBM支持針對EphA的其他研究。

結(jié)論

盡管有大量關(guān)于生物學(xué)和相關(guān)信號通路中斷的研究，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤仍然是較難治療的腫瘤之一，導(dǎo)致預(yù)后不佳。現(xiàn)有的治療方案只能適度延長生存期，只有一小部分患者通過目前的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療得以治愈。因此，需要進(jìn)一步研究膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的發(fā)病機(jī)制，并在與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)展相關(guān)的新信號通路中尋找新的治療靶點(diǎn)。較近的數(shù)據(jù)表明，使用個(gè)性化方法用靶向藥物治療GBM可能是有希望的，但這需要進(jìn)一步研究具有不同分子靶點(diǎn)的選定GBM人群中新化合物的順利性和合適性。較后，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育進(jìn)行更深入的生物學(xué)研究，以及GBM癌癥生物學(xué)，對于發(fā)現(xiàn)治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的新方法很重要。

• 文章標(biāo)題：多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的信號通路和治療方法（綜述）
• 更新時(shí)間：2022-06-25 16:59:49