膠質(zhì)母細胞瘤GBM是神經(jīng)系統(tǒng)較常見的惡性腫瘤，今年6月腫瘤醫(yī)學界的神刊CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS（影響因子IF：292分）發(fā)表了一篇詳盡的綜述，在此做交流一窺膠質(zhì)母細胞瘤GBM的治療現(xiàn)狀、新療法的進展。

　　GBM是顱內(nèi)較常見的惡性原發(fā)腫瘤，占全部膠質(zhì)瘤的57%，CNS原發(fā)惡性腫瘤的48%。盡管針對GBM的多模態(tài)綜合治療包括手術(shù)、放療、系統(tǒng)治療（化療、靶向治療），在近年取得很大進步，但是GBM的總體生存期短，長期生存患者少見。此外，因腫瘤導致的神經(jīng)功能障礙、生活質(zhì)量下降對患者及家屬帶來毀滅性打擊。靶向治療及免疫學的進展預示著發(fā)展更合適、更容易耐受的治療方式來治療GBM。

　　發(fā)病率及死亡率

　　2011-2015的注冊數(shù)據(jù)顯示在美國，GBM年齡修正平均年發(fā)病率為3.21/100000。年齡、性別影響發(fā)病率。診斷時的平均發(fā)病年齡為65歲，較高峰見于75-84歲。男性比女性多見，男：女=1.58，年齡修正后發(fā)病率分別為4/100000和2.53/100000。種群方面，非拉美裔白人（non-Hispanic whites）較高，美洲印安或阿拉斯加土著（American Indians or Alaska Natives）較低，發(fā)病率約下降40%（表1）。來看，GBM發(fā)病率在北美、澳洲、西歐、北歐發(fā)病率較高。美國的發(fā)病率為9.23/100000。

　　GBM的已知危險因素很少。電離輻射暴露是一個強危險因素，也是目前已知的可能致病因素。GBM和遺傳性過敏癥、變態(tài)反應(yīng)及其他免疫相關(guān)問題呈負相關(guān)，這一點已被確認，但是其具體原因尚不明確。此外，一些少見的基因綜合癥與GBM相關(guān)，如Li-Fraumeni syndrome和Lynch syndrome，但是僅占病例的1%。值得注意的是，目前沒有證據(jù)支持手機的使用與膠質(zhì)瘤的發(fā)生有關(guān)，但這一結(jié)論目前仍有爭論，還需要進一步的研究。

　　GBM患者中高齡、較差的行為評分及部分切除是已經(jīng)明確的預后不良相關(guān)因素。在老年患者中，僅接受支持治療的患者中位生存期小于4個月。分子特征中IDH1/2突變、MGMT甲基化提示較好的預后，后續(xù)會詳細討論。治療方式的進展已經(jīng)將GBM患者的平均生存期提升到15個月以上。在美國2000-2014年GBM患者的1年生存率為41.4%，從2000-2004年的34.4%提高到2005-2014年的44.6%。盡管短期生存率有進步，但是5年存活率仍基本不變，目前僅為5.8%。

　　組織病理及分型

　　如同其他膠質(zhì)瘤，GBM也被認為起源于神經(jīng)膠質(zhì)前體細胞。2016版WHO CNS腫瘤分類重新構(gòu)建了膠質(zhì)瘤的分型，將分子表型整合組織病理作為診斷標準。對于GBM診斷來說，引入IDH突變狀態(tài)，分為：膠質(zhì)母細胞瘤，IDH野生型和膠質(zhì)母細胞瘤，IDH突變型（表2）。膠質(zhì)母細胞瘤，NOS作為沒進行IDH狀態(tài)評估的情況補充。

　　組織學形態(tài)上，兩種GBM亞型都存在高級別星形細胞瘤的特征，有微血管增生、局灶壞死（圖1）。在IDH野生型GBM中，還存在一些不同的組織學亞型。巨細胞膠質(zhì)母細胞瘤含有大的、多形性、多核巨細胞。膠質(zhì)肉瘤可見高級別惡性星形細胞瘤特征和肉瘤樣間質(zhì)化生。上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤是一類新認定的亞型，腫瘤細胞具有的上皮樣形態(tài)，近半數(shù)出現(xiàn)BRAF V600E突變。盡管如此分型，但是目前并沒有根據(jù)組織學亞型調(diào)整治療建議。GBM和膠質(zhì)肉瘤的經(jīng)典MRI如圖1。巨細胞膠質(zhì)母細胞瘤及上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤沒有可靠的影像學特征進行鑒別。

　　IDH野生型GBM對應(yīng)臨床定義的原發(fā)GBM，也就是初發(fā)，沒有既往確認的前驅(qū)病變。這一亞型占GBM的多數(shù)，近90%，常見于老年患者，臨床進展惡化快。相反的，IDH突變型GBM或繼發(fā)性GBM多起源于原有的彌漫星形膠質(zhì)瘤或間變性星形膠質(zhì)瘤，這一亞型約占10%，常見于年輕患者，平均發(fā)病年齡為44歲，預后相對較好。

　　除了IDH突變狀態(tài)，在這兩個亞型之間還有一些其他的基因表型差異（表2）。比如IDH野生型GBM中常有EGFR擴增、TERT啟動子突變、PTEN缺失。MGMT啟動子甲基化在IDH野生型GBM中占30-50%，可能提示較好的預后和對烷化劑化療如TMZ的反應(yīng)良好。IDH突變型GBM由低級別星形細胞瘤進展而來，伴有ATRX、TP53突變。CpG島超甲基化現(xiàn)象在IDH突變型GBM可見，啟動子甲基化在大量位點可見，這種類型腫瘤的預后可能較好。

　　2016版WHO 診斷指南中還增加了一種新的WHOIV級膠質(zhì)瘤，H3F3A或HIST1H3B/CK27M(H3-K27M)突變，彌漫中線膠質(zhì)瘤。這類腫瘤主要見于兒童及年輕人，預后不良。這類腫瘤既往可能也被歸類為膠質(zhì)母細胞瘤。

　　治療

　　多模態(tài)綜合治療

　　多數(shù)原發(fā)CNS腫瘤的經(jīng)典初始治療是較大水平順利切除，這樣可以實現(xiàn)準確的病理診斷、腫瘤基因分型并減少腫瘤容積。對于GBM來說，基于2005年發(fā)表的關(guān)鍵3期臨床數(shù)據(jù)，手術(shù)后應(yīng)進行放療（60Gy，6周），并進行TMZ的同步及6周期輔助化療。與單獨進行放療相比，放療聯(lián)合TMZ同步加輔助治療的KPS≥60的患者中位生存期為14.6個月，而單獨放療為12.1個月（HR0.63；95%CI，0.52-0.75【p＜0.001】）。而電場治療（TTF），這一治療方式可通過頭皮上的換能器產(chǎn)生的低強度交變電場來控制有絲分裂，對于幕上腫瘤患者在TMZ輔助治療期間聯(lián)合電場治療可以延長生存期。3期臨床試驗結(jié)果顯示，TTF聯(lián)合TMZ治療的PFS為6.7個月，而單獨TMZ組為4.0個月（HR, 0.63; 95% CI, 0.52-0.76 [P < .001]）。OS同樣有獲益，分別為20.9個月（TTF+TMZ）和16.0個月（TMZ）（HR, 0.63; 95%CI, 0.53-0.76 [P < .001]）。

　　對于復發(fā)和進展的患者，沒有明確的治療模式，少有數(shù)據(jù)能夠提示某些治療措施可以延長OS。實際上，很大一部分患者甚至沒有機會接受二線治療。二線治療選擇包括二次手術(shù)切除、再程放療、系統(tǒng)治療（洛莫司汀或貝伐單抗聯(lián)合治療等）、支持治療等?；贜CCN指南的治療模式見圖2.

　　手術(shù)

　　GBM手術(shù)的指導原則是較大水平的順利切除。盡管沒有隨機對照臨床試驗來明確手術(shù)切除程度，在可行的情況下均進行全切（gross total resection，GTR）?；仡櫺苑治鲆呀?jīng)明確即使在老年患者中GTR也可能延長生存期。不管分子表型如何，較大范圍切除都有可能提高生存期。5-ALA熒光指導下的切除在一項隨機實驗中提示可能延長PFS。術(shù)后MR復查應(yīng)在48小時內(nèi)進行，用這一MR結(jié)果來評估切除程度，并作為后續(xù)治療的評估基準。對于不能進行腫瘤切除的情況，如患者拒絕或醫(yī)療禁忌等情況，可以選擇立體定向活檢或者開顱活檢。獲得病理標本不僅僅對于組織病理診斷關(guān)鍵，同樣也用于后續(xù)的分子病理診斷，這將決定后續(xù)的治療方案選擇。

　　有很多術(shù)前及術(shù)中的輔助技術(shù)來提高全切順利性及全切率，降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。包括術(shù)前影像檢查，如功能MRI、DTI，是腫瘤累及或毗鄰語言區(qū)域。清醒開顱術(shù)中進行運動、語言功能皮層描記，可以帶來很好的長期功能預后。5-ALA術(shù)中熒光導航下切除的使用越來越多，既往的隨機試驗也發(fā)現(xiàn)該方法的6個月PFS達到46%，而白光下切除只能達到28.3%。但是該方式的開展受5-ALA價格以及需要不同熒光顯微鏡的限制。術(shù)中MRI導航也可以幫助確認殘余腫瘤體積以及明確切除程度。但同樣的，需要不同的MRI兼容手術(shù)室、設(shè)備、培訓及費用也限制了術(shù)中MRI導航的使用。

　　在GBM復發(fā)后，如果可能仍應(yīng)考慮盡量實現(xiàn)GTR，是距離初次手術(shù)時間大于6個月或者是KPS評分較高的年輕人。DIRECTOR試驗（進展復發(fā)GBM患者不同劑量TMZ對比研究，ClinicalTrials NCT00941460）亞組分析提示GTR仍可能為復發(fā)GBM患者帶來生存時間和生存質(zhì)量的提升。但是目前還沒有針對復發(fā)患者手術(shù)治療對生存獲益的影響的隨機對照研究。

　　在腫瘤切除后的瘤腔內(nèi)使用洛莫司汀聚合物緩釋貼片也被證實可用于初發(fā)和復發(fā)GBM，這也是可以考慮的治療方案。然而其對生存的影響仍缺乏有力的前瞻性研究，是對于接受手術(shù)和標準放化療治療的新診斷GBM。在復發(fā)GBM患者中，安慰劑對照的隨機試驗已經(jīng)證實其可以延長生存期，且沒有明顯增加的毒性作用。但是該緩釋貼片在現(xiàn)代分子分型模式下的治療作用仍有待進一步研究。

　　放療

　　放療在很久以前就被用于GBM的治療中，旨在提高局部控制率和生存時間，直到目前仍是重要的物理治療方式。目前傳統(tǒng)的術(shù)后放療是聯(lián)合TMZ給與60Gy劑量，每次2Gy分割維持6周時間。其他的劑量方案目前沒看到明顯的優(yōu)勢。特別注意的是，不建議使用大于60Gy劑量的照射劑量。需要注意同步化療期間的放射性壞死風險，其發(fā)生風險取決于接受照射的腦體積以及重要結(jié)構(gòu)接受的劑量。較低劑量的54-55.8Gy，1.8Gy分割或者57Gy，1.9Gy分割的方案更適合于累及腦干或者較大的腫瘤。根據(jù)術(shù)前、術(shù)后MRI 的T1增強和T2/FLAIR來確定腫瘤體積。在臨床腫瘤體積邊緣存在的小變異，可以根據(jù)單位的經(jīng)驗選擇雙序列或單序列來定義靶區(qū)。其他一些新技術(shù)或輔助技術(shù)在放療中的應(yīng)用仍在研究。到目前為止還沒有優(yōu)于標準分割放療的技術(shù)出現(xiàn)。

　　大于70歲的老年患者預后更差，構(gòu)成一個重要的患者亞群。與單純支持治療相比，放療（50Gy，1.8Gy每次，維持5周）已被證實可使生存期獲益（29.1 weeks vs 16.9 weeks; HR, 0.47; 95% CI,0.29-0.76 [P = .002）。然而這一獲益并不。很多老年患者可能并不適合這一傳統(tǒng)的長周期放療。因此針對這些老年患者進行相應(yīng)的研究。超分割放療，3周內(nèi)2.67Gy分割，總等效劑量為40Gy，已被證實有著相似的預后結(jié)果。此外，與單獨超分割放療相比，超分割放療聯(lián)合TMZ同步輔助化療仍能夠延長OS（9.3 vs 7.6 months; HR, 0.67;95% CI, 0.56-0.80 [P < .001]），而且在兩組間沒有生存質(zhì)量的差異。也可以考慮更短的照射分割模式，如34Gy，3.4Gy每次或25Gy，5Gy每次，是對于虛弱的患者。需要注意的是，這些實驗沒有包含標準長時間同步放化療的對照組。在MGMT啟動子甲基化的老年患者中，單用TMZ化療不進行放療也是一個選擇，下文將詳細討論。較后，需清楚認識到，年齡不是惟一的一個治療時間和照射劑量的決定因素。在給與任何治療前，詳細的評估患者行為評分和分子病理特征都是需的。

　　復發(fā)后，在某些情況下可以考慮再程放療。典型的情況就是年輕且KPS評分較高的患者。和手術(shù)相似，在復發(fā)后也沒有隨機試驗驗證再程放療的生存優(yōu)勢。雖然如此，因為多數(shù)復發(fā)病灶位于既往照射過的腦組織范圍內(nèi)，因此有回顧性分析的證據(jù)支持立體定向放射（SRS）和短程超分割SRS可以好轉(zhuǎn)預后。這種情況下SRS的順利性已被1期臨床試驗證實。超分割SRS可能降低放射性壞死的發(fā)生風險，但是目前仍缺乏其與SRS的直接對照研究。目前對于劑量分割模式、靶區(qū)劑量和立體定向系統(tǒng)也沒有統(tǒng)一的標準。再程放療聯(lián)合全身治療，是貝伐單抗，已有前瞻性研究顯示可能降低放射性壞死發(fā)生率。

　　全身治療

　　標準一線化療為放療期間TMZ（75mg/m2/d），放療后繼續(xù)給予6個周期TMZ（150-200 mg/m2/d，1-5d/28d）。TMZ常見的毒性作用包括惡心、骨髓控制，是血小板減少和中性粒細胞減少，通常發(fā)生于輔助化療階段。TMZ的作用在MGMT啟動子甲基化患者中更加。MGMT啟動子甲基化通過表觀遺傳調(diào)控控制MGMT表達。MGMT對于DNA損傷修復重要，同時也導致TMZ抵抗。因此對于年齡大于70歲行為評分較高的患者，出現(xiàn)MGMT啟動子甲基化，那么放療聯(lián)合TMZ同步加輔助化療仍作為治療的方案。目前尚沒有關(guān)于TMZ單藥和TMZ聯(lián)合放療的直接對比數(shù)據(jù)。然而，在年齡大于70歲行為評分較高老年患者群（或者在MGMT啟動子甲基化、KPS＜60的年輕患者群）中，此時如考慮治療耐受性或患者狀態(tài)，既往研究認為術(shù)后給予TMZ單藥治療（150-200mg/m2/d，1-5d/28d）6個周期仍不失為一個選擇方案。目前沒有證據(jù)支持TMZ長周期方案或劑量密度方案能夠獲益，并且高劑量給藥會帶來更大的毒性和功能、生活質(zhì)量的下降。貝伐單抗，是一個控制VEGF的人單克隆抗體的抗血管治療藥物，其作用已經(jīng)被2個大型隨機試驗證實。盡管兩個試驗都證實PFS有所延長，但是貝伐單抗相關(guān)的毒性增加，因而導致OS沒有延長。

　　在標準的同步放化療加輔助化療方案后，大部分患者在6個月內(nèi)復發(fā)。目前沒有標準的二線全身治療方案，通常都是使用烷化劑化療方案。洛莫司汀、卡莫司汀和再次使用TMZ都是常用的選擇方案，但是獲益都較少，只有MGMT啟動子甲基化患者更可能獲益。挽救化療使用丙卡巴嗪、洛莫司汀及長春新堿的聯(lián)合方案，可能有獲益，但是毒性較大?？偟膩碚f，個性化化療藥物或方案的數(shù)據(jù)質(zhì)量不佳，難以在不同研究之間進行比對。早期在TMZ進入標準治療之前的化療相關(guān)研究，也不能符合目前的分子相關(guān)理論，是需要考慮IDH突變狀態(tài)的情況。

　　貝伐單抗的單藥治療較早被美國FDA批準，其理論基礎(chǔ)是一個早期2期臨床數(shù)據(jù)提示貝伐單抗可以延長PFS，但沒有好轉(zhuǎn)OS。后續(xù)的3期隨機研究發(fā)現(xiàn)，與單用洛莫司汀相比，貝伐單抗和洛莫司汀聯(lián)合使用可以好轉(zhuǎn)PFS（4.2 months vs 1.5 months; HR, 0.49; 95% CI, 0.39-0.61 [P < .001），但是仍然沒有OS獲益。通常來說，貝伐單抗單藥治療失敗后可進行貝伐單抗聯(lián)合化療藥物治療。聯(lián)用的化療藥物包括洛莫司汀、卡莫司汀及TMZ都有研究。但是沒有數(shù)據(jù)證實這些化療藥物聯(lián)用能夠帶來生存獲益。貝伐單抗單藥治療沒有出現(xiàn)OS獲益仍是爭論的話題，同時值得注意的是，這一方案還沒有在歐洲獲批。盡管如此，貝伐單抗可以好轉(zhuǎn)生存質(zhì)量，減少激素使用，在某些晚期復發(fā)的患者中可減輕癥狀。

　　局部治療

　　開放標簽的3期臨床試驗EF-14（ClinicalTrials.gov identifier NCT00916409）已經(jīng)證實TTF聯(lián)合TMZ能夠給新發(fā)GBM患者帶來PFS及OS獲益。早期的3期臨床試驗EF-11（ClinicalTrials.gov identifier NCT00379470）也證實，對于復發(fā)GBM，盡管沒有達到初始OS，但是TTF客觀緩解率可達到14%，而常規(guī)的二線化療方案僅為9.6%。在實際使用過程中，TTF包含置于剃頭后的頭皮表面的4片變頻陣列貼片和一個移動的電場發(fā)生器，每天至少佩戴18個小時。盡管TTF已經(jīng)被FDA批準，但是對于TTF的治療證據(jù)及使用仍存在爭議。EF-試驗中的非盲設(shè)置以及延遲的隨機化時間點都是爭論的重點。經(jīng)費、治療依從性以及皮膚毒性也限制了TTF的使用。盡管如此，EF-14的后續(xù)分析顯示，除了皮膚瘙癢反應(yīng)之外，TTF的使用沒有影響生活質(zhì)量。因此，對有意愿且合適的患者可以考慮使用TTF。

　　支持治療

　　GBM患者在其疾病過程中經(jīng)常出現(xiàn)惡化的神經(jīng)功能癥狀，這不僅僅來源于腫瘤本身，也來源于治療帶來的毒性反應(yīng)。惡化的神經(jīng)功能影響日常生活，導致工作能力喪失，常使患者需要更高級別的陪護和社會支持。此外，這些問題在生命終末期變得更為突出。因此支持治療在GBM的多模態(tài)治療中仍有重要的意義。

　　在GBM疾病過程中，近80%的患者出現(xiàn)癲癇發(fā)作，部分需要長期的抗癲癇治療?？拱d癇治療的原則就是盡可能使用低劑量的藥物控制癲癇，以減少藥物副作用以及藥物相互作用。已有研究在GBM患者中證實了左乙拉西坦的順利性，左乙拉西坦與其他常用藥物的相互作用很少。盡管常在圍手術(shù)期使用預防性抗癲癇藥物，但是仍不對于無癲癇發(fā)作史的患者常規(guī)預防性使用抗癲癇藥物。

　　皮質(zhì)類固醇常被用于減輕瘤周血管源性水腫以減輕臨床癥狀。因為缺乏鹽皮質(zhì)激素活性，臨床上通常使用地塞米松。皮質(zhì)類固醇的長期使用受到其副作用的限制，因此低劑量短時間使用是較合適的。當然也有證據(jù)提示皮質(zhì)類固醇使用與縮短的生存期相關(guān)，可能與放化療誘導的基因毒性應(yīng)激的保護作用有關(guān)。

　　高級別膠質(zhì)瘤和GBM有較高的靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）風險，大約1年內(nèi)發(fā)生率達到20%。有很多因素增加了血栓風險，包括凝血因子、凝血酶的活性增加，外科手術(shù)的影響以及較高比例的肢體活動障礙等。為減少顱內(nèi)出血風險，用低分子肝素預防VTE應(yīng)在術(shù)后24h開始。圍手術(shù)期后的長期VTE預防會增加顱內(nèi)出血的風險。除非出現(xiàn)治療矛盾的情況，否則VTE治療通常是終身使用低分子肝素，對于新的口服抗凝藥物目前尚缺乏證據(jù)。

　　淋巴細胞減少通常由使用皮質(zhì)類固醇、化療、放療引起。因此，在新發(fā)GBM的聯(lián)合放化療階段，患者容易出現(xiàn)機會致病菌感染，如吉羅威氏肺孢子蟲肺炎，預防性使用抗生素。

　　較后，早期、的關(guān)懷服務(wù)越來越被重視，因為GBM患者及其家屬需要此類服務(wù)的重要性被逐漸重視。對于乏力、心態(tài)、行為障礙以及認知障礙等相關(guān)癥狀的管理和高級的關(guān)懷計劃，都是提高生活質(zhì)量、減輕臨床癥狀的重要組成部分。

　　未來方向

　　盡管針對GBM的治療方式在不斷進展，但是5年生存率仍低于10%。仍需要前沿的治療策略，同時仍需要開發(fā)嶄新的治療方向，如免疫治療和準確靶向治療。這需要對GBM的分子信息及其與免疫系統(tǒng)的相互作用有更深入的理解。與其他實體瘤不同，血腦屏障、免疫微環(huán)境、獨特的腫瘤表型等，都提示在GBM新治療方式的發(fā)展過程中需要面對的挑戰(zhàn)。需要開展基于分子特征的創(chuàng)新臨床試驗?zāi)Ｊ揭蕴岣逩BM患者的生存預后。實際上，NCCN指南也強調(diào)了GBM患者參與臨床試驗的重要性，鼓勵患者在可能的情況下盡量參與臨床實驗。在本文中不能對GBM現(xiàn)有的診斷、隨訪、治療進展進行詳盡的討論，讀者應(yīng)進一步挖掘相關(guān)的綜述進行分析。這里，我們主要集中關(guān)注GBM治療中免疫治療及靶向治療的現(xiàn)狀及未來發(fā)展方向（圖3）。

　　免疫治療

　　免疫治療已經(jīng)改變了很多腫瘤的治療模式，因此，也有針對GBM的免疫治療相關(guān)的很多研究及探索。CNS具有獨特的免疫微環(huán)境，在很長一段時間里，一直認為CNS是免疫豁免器官。然而目前認為CNS內(nèi)的免疫監(jiān)督以及淋巴細胞的作用實際上更為復雜。比如，近期發(fā)現(xiàn)證實在硬膜靜脈竇旁有專一的淋巴管，可以讓腦內(nèi)的抗原呈遞細胞經(jīng)此進入頸深淋巴結(jié)來激活T淋巴細胞和B淋巴細胞。同時也發(fā)現(xiàn)GBM內(nèi)存在獨特的腫瘤免疫控制系統(tǒng)。總的來說，GBM中存在少量的腫瘤浸潤淋巴細胞，這些淋巴細胞的存在提示CD4陽性T細胞和FoxP3陽性調(diào)節(jié)T細胞的增加?？赡苡行盘柾繁患せ钜钥刂泼庖叻磻?yīng)，如IDO酶和STAT3信號通路表達。此外，標準治療方案-手術(shù)、放療、TMZ化療和皮質(zhì)類固醇使用-可能都具有免疫控制作用，這些都提示針對免疫反應(yīng)發(fā)展新的治療方式的可能性。

　　·嵌合體抗原受體T細胞治療（chimeric antigen receptor T-cell therapies，CART）。

　　疫苗治療可能激活獲得性免疫系統(tǒng)，目前有靶向EGFRvIII的肽類疫苗rindopepimut（CDX-110）。EGFRvIII這一變異在GBM患者中可達20%。但是在一項3期隨機臨床試驗中，EGFRvIII陽性GBM患者在手術(shù)聯(lián)合放化療后接受rindopepimut治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)rindopepimut不能延長OS。一項rindopepimut與貝伐單抗聯(lián)合使用治療復發(fā)的隨機2期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，與貝伐單抗聯(lián)合對照相比，在EGFRvIII陽性復發(fā)GBM患者中出現(xiàn)潛在PFS獲益，提示rindopepimut的使用時間或聯(lián)合治療模式可能是治療效果重要的影響因素?；跇渫患毎╠endritic cell，DC）的疫苗也在進行研究。比如DCVax-L就是利用自身腫瘤組織產(chǎn)生腫瘤抗原。一項DCVax-L聯(lián)合輔助TMZ治療的3期隨機臨床試驗的早期結(jié)果鼓舞人心。還有很多疫苗相關(guān)的臨床研究正處于早期階段，其靶點包括IDH1或多肽疫苗等。

　　溶瘤病毒治療可以激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，較近重組溶瘤脊髓灰質(zhì)炎病毒-PVSRIPO-獲得FDA的突破性治療的關(guān)注。這是來源于PVSRIPO治療復發(fā)GBM的一項1期臨床實驗的早期結(jié)果，顯示2年生存率達21%，并且該生存率延續(xù)到三年。該病毒通過瘤內(nèi)灌注輸入，用人2型鼻病毒替代其自身的核糖體進入位點以減輕神經(jīng)毒性。由于CD155這一脊灰病毒表面受體在腫瘤細胞表面表達增加，GBM細胞對該病毒的攝取明顯增加。

　　針對GBM免疫檢查點控制劑的臨床試驗已經(jīng)開展，主要集中于PD-1/PD-L1和/或CTLA-4，但初期結(jié)果均不理想。納武單抗與貝伐單抗針對復發(fā)膠質(zhì)瘤的3期比對試驗顯示納武單抗沒有提升OS。分析該試驗中的1期數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)納武單抗和iplimumab的聯(lián)合使用增加了毒性作用發(fā)生率，因此該聯(lián)合治療方式已被放棄。雖然如此，但在dMMR腫瘤（Lynch syndrome）或MSI-high狀態(tài)的患者中，仍有抗PD-L1控制劑使用合適的個案報道。FDA已經(jīng)批準帕博利珠單抗（pembrolizumab）跨癌種用于dMMR和MSI-high的患者，這其中會有一小部分GBM的患者可能獲益。此外，在抗PD-L1控制劑阿特利珠單抗（atezolizumab）的1a期臨床試驗中，可以看到POLE突變超突變表型的GBM患者出現(xiàn)疾病控制時間延長。

　　準確治療及靶向治療

　　二代測序技術(shù)的發(fā)展使得人們對GBM的分子改變及基因組全景有了更深入的了解。對可作為靶點且可操作的基因組驅(qū)動基因改變的進一步確認，也促進治療方式的發(fā)展。瘤內(nèi)異質(zhì)性、克隆篩選、腫瘤進化，是治療后的反應(yīng)變化，對指導治療方案的選擇和確定治療順序關(guān)鍵。越來越多的證據(jù)顯示，在GBM發(fā)生的早期出現(xiàn)較強有力的選擇壓力，這進一步強調(diào)治療方案中多方位理解分子表型的重要性。

　　除了免疫治療方案，針對EGFR的絡(luò)氨酸激酶控制劑（TKIs）也被研發(fā)。盡管TKIs在GBM臨床實驗中均未發(fā)現(xiàn)的生存差異，但是早期的試驗都沒有進行患者的篩選，因此可能存在對于靶點患者的混淆稀釋。在一項2期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，Depatuxizumab mafodotin（ABT-414），一種偶聯(lián)EGFR靶點的抗體藥物，與TMZ聯(lián)合治療EGFR擴增的復發(fā)GBM患者，出現(xiàn)合適的反應(yīng)。但是在3期臨床試驗針中，對EGFR擴增的新發(fā)GBM患者，Depatuxizumab mafodotin聯(lián)合標準治療顯示無效，隨后試驗被終止，試驗停止時未見OS獲益。

　　PI3K/mTOR通路改變常見于IDH野生型GBM，多為PTEN缺失、PIK3CA突變或PIK3R1突變。但針對上述突變的臨床試驗?zāi)壳吧形达@效。Buparlisib是一種泛PI3K 的TKI，對復發(fā)PI3K激活的GBM治療顯示出微弱的單藥效果，然而不完全的PI3K信號通路阻斷可見于相關(guān)的腫瘤組織分析中。mTOR控制劑如依維莫司（everolimus）和替西羅莫司（temsirolimus）在2期臨床實驗中均未見效。

　　從貝伐單抗開始，還有很多VEGF或泛靶點TKI針對腫瘤微環(huán)境的臨床試驗在開展，結(jié)果不一。西地尼布（cediranib）是一種口服VEGF TKI，針對復發(fā)GBM無論單藥還是聯(lián)合洛莫司汀的3期隨機臨床試驗都未能顯示生存獲益。近期一項瑞戈非尼（regorafenib）的2期臨床試驗，針對復發(fā)GBM，與洛莫司汀相比，顯示出OS的延長。而其他藥物的臨床試驗，如替沃扎尼（tivozanib），帕唑帕尼（pazopanib）和舒尼替尼（sunitinib），都有微弱的優(yōu)勢，提示針對未篩選人群的VEGF單靶點治療效果有限。

　　BRAF V600E突變在GBM患者中約達6%，在上皮樣膠母中多見。前期證據(jù)顯示維羅非尼對BRAF V600E突變GBM有效果。使用達拉非尼（dabrafenib）和曲美替尼（trametinib）聯(lián)合控制BRAF/MEK，可能更合適果。

　　GBM中基因融合的發(fā)生越來越引起重視，發(fā)生比率達到50%，其中近10%有絡(luò)氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的靶點融合。較常見的包括FGFR、MET和NTRK融合，還有相對少見的EGFR、ROS1和PDGFRA融合。基于早期試驗的優(yōu)異結(jié)果，NTRK TKI，如拉羅替尼（larotrectinib）和恩曲替尼（entrectinib），已被FDA批準用于跨癌種的NTRK融合實體瘤的治療。在這些早期試驗中也有GBM患者，亞組而分析顯示NTRK控制劑對這些GBM患者合適。同樣還有很多FGFR的TKI正在研發(fā)，也有個案治療起效的報道。

　　盡管目前靶向治療的臨床研究還沒有看到的效果，但是利用準確的生物標志物篩選患者的策略將提高這些試驗的成功幾率。對腫瘤分子生物學更深入的了解也將更好的指導聯(lián)合治療的方案選擇。創(chuàng)新的臨床實驗設(shè)計將有助于提高我們對這些新型靶向藥物治療作用的評估。

　　結(jié)論

　　GBM的多模態(tài)治療模式對于新發(fā)GBM仍是治療的基礎(chǔ)。對于復發(fā)和進展GBM，多種新型治療方式顯示出希望，可能給患者帶來更好的治療反應(yīng)。較后，需結(jié)合更好的支持治療和關(guān)懷治療，這不僅能夠提高預后，同時還能好轉(zhuǎn)患者和家人的生活質(zhì)量。

　　參考資料 ：

　　Tan AC, Ashley DM, López GY, Malinzak M, Friedman HS, Khasraw M. Management of glioblastoma: State of the art and future directions. CA Cancer J Clin. 2020;70(4):299-312.

• 文章標題：IF292分CA頂刊綜述 | GBM膠質(zhì)母細胞瘤治療較新進展、未來發(fā)展方向
• 更新時間：2020-09-21 14:11:06